Реферат: СПИД
Министерство общего и профессионального образования РФВлГу
Кафедра биофизики.
Реферат на тему:
«СПИД»
Выполнили: ст. гр. МИД-195Предеин А.Е.
Пугачёв О.А.
Проверил: Кузнецов А.А.
Владимир 1997 год
СПИД — одна из важнейших и трагических проблем,возникших перед всем человечеством в конце XX века. Синдром приобретенногоиммунного дефицита ( СПИД ) представляет собой заболевание вирусной этиологии,протекающей с поражением иммунной и нервной систем и проявляющееся развитиемтяжелых инфекционных поражений и злокачественных новообразований. СПИД — этосложная научная проблема. Борьба со СПИДом в значительной мере осложняетсяиз-за отсутствия эффективных лечебных препаратов, а также из-за невозможностипроводить вакцинацию. Именно поэтому решающее значение в борьбе с эпидемиейСПИДом имеет санитарное просвещение, полная и объективная информация широкихслоёв населения об актуальности проблемы СПИДа и эффективных способахпредупреждения заражения. Санитарно-просветительной работе уделяет главноевнимание и Всемирная организация здравоохранения.
Первые случаи инфицированности наблюдались вАфрике ещё в 1959 году, в США — с 1977 года. С 1987 года процессраспространения нового инфекционного заболевания принял характер эпидемии.Болезнь сегодня зарегистрирована в 152 странах мира. В настоящее времяВсемирной организацией здравоохранения зарегистрировано около 2 млн. случаевСПИДа. Данные о числе ВИЧ- инфицированных в зависимости от источника варьируютот13 до 20 млн., но, по меньшей мере, 8 млн. из них только в Африке. Согласноавторитетнымпрогнозам, в 2000 году в мире будет от 40 до 110млн. ВИЧ — инфицированных. Болезнь СПИДявляется трудно контролируемой, что объясняется:
1)отсутствием эффективных средств лечения;
2)отсутствием средств первичной профилактики (вакцинации ) ;
3)трудности контактов с группами населения, наиболее поражаемыми СПИД. Экспертысчитают, что для создания вакцины потребуется от 8 до 20 лет. Заболеваниехарактеризуется высоким уровнем летальности - 40 — 90 %. За все время,прошедшее с момента описания первых случаев СПИД, не было ни одного фактаизлечения или выздоровления от этого заболевания. Все носители возбудителя СПИДявляются потенциально больными. Вирусологическиеисследования, выполненные научными группами Люка Монтанье в Институте Пастера
(Франция ) и Роберта Галло в Национальном институте рака ( США ) позволили в1983 году обнаружить действительную причину возникновения СПИД - Т-лимфотропный ретровирус, получивший позженаименование HIV — hyman immunodeficiency virus ( ВИЧ — вирус иммунодефицитачеловека ).
У врачей уже имеется около двухсоттысяч историй болезни, поэтому клинические осбенности СПИДа к настоящемувремени изучены достаточно хорошо. Труднее всего распознать болезнь в самомначале. Когда же болезненный процесс заходит далеко, у больного наблюдаетсятри основных вида нарушений ( к сожалению, они могут присутствоватьодновременно в различных сочетаниях, вызывая особенно тяжёлое течение болезни). Прежде всего более чем у половины больных наблюдаются различные вторичныеинфекции, обусловленные бактериями, грибами, вирусами или даже простейшимиорганизмами. Это — кандидоз слизистых оболочек полости рта (“молочница”) илипищевода, пневмоцистная или герпетическая пневмония, криптоспоридиозное илицитомегаловирусное поражение тонкого или толстого кишечника, туберкулёзразличных органов и систем. Более чем у половины больных наблюдаются такженеврологические и псиxические нарушения, обусловленные поражением центральнойи периферической нервной систем (причиной этиx поражений является как сам ВИЧ,так и его “ союзники “ — криптококки, токсоплазмы, вирусы простого герпеса иопоясывающего лишая и т.д. ). Наконец, у каждого третьего больного СПИДомразвиваются различные опухоли — саркомы, глиомы, лимфомы, меланомы и другие“… омы “ .
С эпидемиологической точки зренияСПИД представляет собой инфекционное заболевание антропонозного характера сконтактным и вертикальным механизмами передачи. Источником инфекции являетсяинфицированный человек, находящийся на любой стадии заболевания, т. е. независимо от клинических признаков болезни.Наиболее интенсивная передача вируса происходит при половых контактах сбольными и вирусоносителями. Особенно высок риск заражения при гомосексуальныхконтактах, что может быть объяснено тремя причинами:
1) В процессе гомосексуальногоконтакта возбудитель с семенной жидкостью проникает непосредственно в кроватокполового партнёра через микротравмы в слизистой кишки и анального канала. Сучётом обильного венозногокровоснабжения прямой кишки опасность инфицирования пассивного партнёрапредставляется высокой. Достаточно велик риск заражения активного партнёрачерез эрозии и трещины на коже половогочлена .
2 ) Эпителий прямой кишки вследствиеналичия на поверхности его клеток рецепторного белка CD 4, с которымнепосредственно взаимодействует gр 120 вируса, способен служить резервуаромвируса СПИД и тем самым обеспечивать гематогенную диссеминацию возбудителя ворганизме пассивного партнёра даже при отсутствии микротравм ректальнойслизисто, а также инфицирование активного партнёра по механизму, указанномувыше.
3 )Клетки Лангергаса — макрофагислизистой оболочки прямой кишки, несущие на поверхности белок — рецептор CD 4 ивследствие этого обладающие способностью взаимодействовать с ВИЧ, послеинфицирования и миграции из регтальной слизистой заселяют строму лимфатическихузлов различной локализации, превращаясь в другие клеточные элементымикрофагального ряда. Контактируя с Т4-лимфоцитами в лимфоузлах,трансформированные микрофаги инфицируют их и способствуют диссеминированиювозбудителя СПИД в организме ( рис. 1 ).
Другой принципиальный факторпередачи ВИЧ — инфицированная кровь и её компоненты.Заражение происходит припереливаниях крови, плазмы, препаратов VIII или IX факторов свёртывающейсясистемы. ВИЧ может быть передан с инфицированными инъекционными иглами,шприцами и другим инструментарием.
Вертикальный механизм передачивозбудителя ( от матери — плоду ) осуществляется трансплацетарно или в процессеродов .
В соответствии с описанными путями ифакторами передачи возбудителя эпидемиологический анализ позволяет выявитьнесколько групп повышенного риска заболевания СПИД:
1. Гомосексуалисты и бисексуалы. ВСША, где количество больных СПИД сегодня наибольшее по сравнению с другимистранами мира, 73,6 % больныхприходится на долю данной группы .
2. Наркоманы, использующиевнутривенное введение наркотиков. Среди больных СПИД зарегистрированных в США, удельный вес данной категории пациентов составляет 17 % .
3.Проститутки. Инфицированность вданной группе достигает 40 %, а в странах Африки — до 90 % .
4.Больные гемофелией и лица, эпизодическиподвергающиеся переливаниям крови или её компонентов. Исследования французскихспециалистов (Sultan Y., 1987) показывают, что инфицированность ВИЧ у больныхгемофилией во Франции достигает 48 %, тогда как в США вирусом СПИДинфицированно более 2/3 пациентов (Levine P. H. ,1987) .
5.Больные сифилисом и вируснымгепатитом В при затяжном и хроническом течении. Эпидемиологическая и отчастипатогенетическая связь между сифилисом и СПИД настолько существенна, что рядисследователей даже рассматривают СПИД как оппортунистическую инфекцию убольных сифилисом.
В отношении эпидемиологическойвзаимосвязи вирусного гепатита и СПИД установлено следующее :
а) около 90 % больных вируснымгепатитом В, зарегистрированных Центром по борьбе с заболеваниями (США),относятся к вышеперечисленным группам риска заболевания СПИД ;
б) экспоненциальный характерраспростространения при вирусном гепатите В и СПИД весьма схожи ;
в) около 80 % больных СПИД имеютсерологические маркеры инфекции вирусом гепатита В .
В последнии годы установленно, чтомежду вирусным гепатитом В и СПИД существует связь, обусловленная не толькообщими путями и факторами передачи возбудителя, но и гораздо болеефундаментальными механизмами. Выяснено( NoonanC., 1985; Jerom B., 1986), что в геноме обоих возбудителей существуют области,характеризующиеся значительным сходством нуклеотидного состава .
6. Дети матерей, инфицированных ВИЧ. Дети серопозитивных матерей заражаются трансплацентарно или в процессе родовв 75 — 90 % случаев .
Рассматривая пути и факторы передачивируса СПИД, необходимо подчеркнуть, что передача ВИЧ контактно — бытовымпутём: через рукопожатия, объятия, поцелуи, посредством предметов обихода,посуды и т.п. — является невозможной. Нет никаких достоверных данных опередаче ВИЧ трансмиссивным путём — через кровососущих членистоногих (комаров,москитов, клещей и пр) .
ВИЧ относится к семействуретровирусов, т. е. вирусам, геном (ВИЧ с РНК ) которых может встраиватьсягенам человека, например в геном клетоккрови — лимфоцитов — или клеток мозга.
Cвоим названием ретровирус обязанынеобычному ферменту — обратной транскриптазе, которая закодирована в их геномеи позволяет синтезировать ДНК на РНК матрице. Таким образом, ВИЧ способенпродуцировать в клетках — хозяевах, таких как “ хелперные “ Т4 — лимфоцитычеловека, ДНК — копии своего генома. Вирусная ДНК включается в геномлимфоцитов, где её экспрессия создаёт условия для развития хроническойинфекции. ДНК встраивается в генетический аппарат клетки и изменяет еёжизнедеятельность, в результате чего в этой клетке начинает образовыватьсявирусные белки. Эти “ кирпичики “ затем складываются в цельные вирусныечастицы, которые выходят наружу и проникают в другие, ещё не зарожённыеклетки. Родительская клетка вскоре погибает. Факт интеграции ВИЧ в геномклетки — хозяина, окажется очень трудно преодолимым препятствием для разработкитаких антивирусных агентов, которые не только подавляли бы инфекцию, но иуничтожали её .
Вирусы иммунодефицита очень маленькие — на линиидлинной 1 см может поместиться от 70 до 100 тысяч вирусных частиц. ВИЧобладает типичной для всех ретровирусов поверхностной мембраной и содержитхарактерный нуклеоид ( сердцевинную часть ) палочковидной или конической формы( рис. 2 ). В сердцевине вириона идентифицированы три вида белков: р 24, р18 и р 15 с молекулярной массой 24, 18 и 15 килодальтон, обладающиевыраженными антигенными свойствами. Методами имунноэлектронной микроскопииустановлено, что белок р 18 прилежит с внутренней стороны к оболочкевируса , р 24 образует слой,непосредственно покрывающий сердцевинные структуры, а р 15 связывается смолекулами РНК. Сердцевина вириона содержит две молекулы РНК и обратнуютранскриптизу ( рис. 3 ). Оболочка вируса заключает в себе гликопротеид gp 160, состоящий из эпимембранной частиобозначаемой gp 120 и трансмембранной части gp 41. Аминокислотный состав gp 120достаточно изменчив. Это объясняет тот факт, что за последние годы антигенныесвойства ВИЧ изменились на 30% ( рис .4 ).
Геном вируса СПИД содержит около9200 нуклеотидов формирующих 9 генов, которые с обеих сторон полунуклеотиднойцепи ограниченны длинными кольцевыми повторами. Генетическая структура ВИЧхарактеризуется наличием трех структурных генов и шести регуляторных генов. Проникнув в организм человека в моментзаражения, этот вирус в начале никак себя не проявляет, но только “приспосабливается “ и распространяется по различным органам и тканям . В течение нескольких недель продолжается такназываемый инкубационный ( скрытый )период ВИЧ -инфекции. В это время человек уже зражён, но выявить инфекциюпрактически ещё не возможно. Затем у инфицированного человека не редко ( но невсегда ) развивается острая стадия ВИЧ-инфекции, которая протекает как “ грипоподобное заболевание “.
Жизненный цикл ВИЧ включает рядпоследовательных стадий ( рис .5 ). На первом этапе происходит специфическоевзаимодействие оболочечьных белков вируса gр 120 с рецепторными белками клетки- мишени. Затем вирусные частицы захватываются клеткой путем эндоцитоза и вцитоплазме освобождаются от оболочки ( стадия “ раздевания“ ). Вероятно , принципиальную роль в проникновении вируса вклетку играет активация белков ВИЧ протеинкиназами клетки. После этого этапа спомощью обратной транскриптизы осуществляется синтез ДНК на матрице вируснойРНК. Молекулы новообразованной вирусспецефической ДНК принимают кольцевиднуюформу ( циркуляризация ) и мигрируют из цитоплазмы в ядро, где встраиваются (интеграция ) в геном поражённой клетки.Часть вирусоспецефической ДНК при этом в течение длительного времени остаётся вцитоплазме, не будучи интегрированной с ДНК клетки-хозяина. Экспрессия вирусных генов приводит в конечном счёте к продукциивирусспецефических РНК и белков, что определяет последующую сборку новыхвирионов, “ отпочковывающихся “ от поверхности инфицированной клетки .
В настоящее время известно три возбудителя СПИДа: ВИЧ--1, ВИЧ-2,ВИЧ-3. ВИЧ -1 ( о нём рассказано выше ) вызывает заболевание преимущественно встранах Северной Африки и Европы. В 1986 году сотрудники Института Пастеравыделили у больных на территории Западной Африки другой вариант возбудителяСПИД — ВИЧ 2. Он в значительно большей степени похож на вирус иммунодефицитаобезьян. Сегодня частота распространения ВИЧ 2 среди больных СПИД ивирусоносителей составляет 0,2%. В 1988 году выявлен ВИЧ -3 от больных СПИДом,проживающих в Южной Африки .
Антигенныйсостав ВИЧ 2 отличается от такового ВИЧ 1. Поверхностный эпимемдранныйгликопротеид имеет несколько меньшую молекулярную массу, чем gр 120, иобозначается gр 105. Тем не менее gр 105 проявляет такое же выраженноесродство крецепторным белкам клетки — мишени. Среди сердцевинных белков ВИЧ 2идентифицированы обладающие антигенными свойствами протеины р 26 и р 16 .
Геном ВИЧ 2 несколько больше, чемВИЧ 1, и насчитывает 9671 нуклеотид. Структура генома 2-х оказанныхвозбудителей СПИД построена по общему принципу, за исключением того, чторегуляторный ген vpx ВИЧ 2 по своим характеристикам отличается от гена vif,находящегося в почти аналогичномрегионе РНК ВИЧ 1. Считается, что ВИЧ 2характеризуется менее выраженным инфекционным свойством, а процесс, вызванныйданным вирусом, — большей длительностью бессиптомного носительства, чем инфекция ВИЧ 1. Как ВИЧ 2, так и ВИЧ 1отличаются относительно невысокой устойчивостью к физическим факторам среды идействию наиболее распространённых дезинфицирующих средств. Под влиянием 0,5 %раствора гипохлорита кальция, 50 — 70 % раствора этилового спирта вирусинактевируется в течение нескольких секунд. Однако к действиюультрафиолетового и рентгеновского излучения ВИЧ проявляет относительнорезистентность.
Совершенно однозначнымпредставляется факт теснейшей связи патогенного действия ВИЧ с высоким сродством оболочечных структурвируса к компонентам рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Именносродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105- в случае ВИЧ-2) кклеточному рецептору, обозначаемому CD4, обусловливает возможностьин7фицирования ВИЧ клеток-мишеней.С учётом того, какие именно типы клеток несутна цитоплазматической мембране CD4-рецептор, становятся очевидным, чтоклетками-мишенями для возбудителя СПИД являются: Т-лимфоциты-хелперы, макрофагии моноциты. Из неиммунокомпетентных клеточных элементов носителями CD4 и, следовательно, резервуарами ВИЧ можно считать астроциты-глиальные клетки ЦНС,эпителиальные клетки слизистой оболочки прямой кишки и сосудистый эндотелий(Ward J. M. et al.,1987). При этом наиболее ранним этапом развития ВИЧ-инфекцииявляется поражение именно Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов (CD4+ — лимфоциты).Казавшееся до настоящего времени однозначным мнение о том, что послеприкрепления (адгезии) оболочечного белка gp120 к CD4 на мембране Т-хелпера/индукторапроисходит пассивный эндоцитоз вирусной частицы, сегодня может быть дополнена икорригировано. Показано (Weber J. N., Weiss R. A.,1988), что чрезвычайносущественная роль в проникновении ВИЧ в клетку-мишень принадлежит описанномуранее гликопротеиды gp41. Исследователи полагают, что после адгезий вирусаобразующийся надмолекулярный комплекс ( gp120 (gp105)-CD4) смещается,освобождая на мембране Т-хелпера/индуктора зону для контакта с gp41. Последний,“ввинчиваясь” в плазматическую мембрану поражённой клетки, модифицирует еёсвойства таким образом, что последующее проникновение вириона в клеткузначительно облегчается. Подтверждением сказанного являются результатыисследований влияния моноклональных антител к gp41 на процессы взаимодействия ВИЧс клетками-мишенями in vitro, согласно которым названные антитела почтиполностью предотвращали слияние вируса с клеткой. Полученные данные, вероятно,будут использованы при создании вакцины против вируса СПИД.
Убедительно показано (Кульберг А.Я., 1988), что в структуре молекулы gp120 имеются участки, весьма сходные по составу и, следовательно, антигеннымсвойством с определёнными зонами внеклеточных частей рецепторов к белковым иполипептидным гормонам. Степень гомологии аминокислотного состава gp120 иназванных рецепторных белков достигает 40-45%. При анализе аминокислотныхпоследовательностей в консервативных зонах антигенов HLA (лейкоцитарныеантигены гистосовместимости) класса II и оболочечных белках 13 изолятов ВИЧвыявлена гомология N-терминального домена антигенов HLA-DR и HLA-DQ(аминокислоты 19-25) и С- концевого домена белка gp41 ( аминокислоты 838-844)(Golding H. et al.,1988). Таким образом, индукторами аутоиммунных реакций убольных СПИД являются оба поверхностных гликопротеида ВИЧ- gp120 и gp41.
Существенным дополнением кхарактеристике механизмов аутоиммунных процессов на фоне ВИЧ-инфекции служатрезультаты исследований Stricker R. B. et al.(1987), согласно которымизвращённая продукция антител в этих условиях направлена также против полиморфныхантигенов HLA-DR, обнаруженных на поверхности клеток Лангерганса слизистыхоболочек.
Подводяитоги анализа роли аутоагрессивных механизмов в формировании иммунодефицита убольных ВИЧ-инфекцией, уместно привести вывод профессора Люка Монтанье- одногоиз первооткрывателей вируса СПИД: в основе СПИД скорее лежит аутоиммуный процесс направленностью эффектов на Т-лимфоциты-хелперы, чем прямой цитопатическийэффект ВИЧ (Montagnier L.,1987).
Тем не менее, прямое цитопатическоедействие вируса становится всё более значимым по мере прогрессирующегоистощения CD4+ — клеточной субпопуляции, которое в течение длительного времениостаётся феноменом аутоиммуного происхождения (рис.6).
Помимо ускорения гибели CD4+ — лимфоцитов ВИЧ нарушает процесс распознавания инфицированных Т-хелперов/индукторов клетками, осуществляющими контроль за численностьюклеточной популяции, заражённой любыми вирусами. Речь идёт о фракцииТ-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, несущих на своей плазматическоймембране рецептор CD8. Эти CD8+ — лимфоциты распознают клетки, инфицированныевирусами, “узнавая” вирусиндуцированные антигены на их поверхности. Однаконепременным условием такого распознавания должно быть наличие на поверхностизаражённой клетки, наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемыхбелков главного комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белкиимеются на цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром.Идентифицировав названные мембранные антигены, CD8+ — лимфоциты разрушаютклетки, поражённые вирусом (рис. 7).
В отличие от возбудителей другихвирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому, кодирует синтез белков ГКГ I с изменённойструктурой, которую CD8+ — лимфоциты не способны распозновать. В результателизис Т-цитотоксическими лимфоцитами инфицированных CD4+ — клеток не наступает,несмотря на присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматическоймембране.
В определённой мере уничтожениезаражённых CD4+ — лимфоцитов всё же имеет место, но реализуется оно, вероятно,иным путём. При наличии на поверхности CD4+ — клеток адгезированных вирионов ипри условии присутствия в кровотоке антител к ВИЧ такие клетки уничтожаютсялимфоцитами — эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Даннаягипотеза получила своё подтверждение в клинических наблюдениях за больнымигемофилией — носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).
Тем не менее, подобный механизмэлиминации заражённых клеток, несмотря на компенсаторный характер и саногеннуюнаправленность, вносит свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляцииCD4+ — лимфоцитов, которой принадлежит центральная роль в обеспечении функцийклеточного иммунитета. Действительно, CD4+ — лимфоциты, с одной стороны,распознают антигены на поверхности антигенпрезентирующих клеток; с другойстороны, путём непосредственных межклеточных контактов и посредством секрециилимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперациюиммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанногостановиться понятно, почему истощение количества CD4+ — клеток и формированиеих функциональной неполноценности приводит к такому многостороннему дисбалансуи в конечном счёте к дефициту иммунного ответа.
Необходимо подчеркнуть, что наранних этапах течения ВИЧ-инфекции, когда ещё не происходит выраженногоснижения количества CD4+ — клеток, особое значение в развитии дисбалансаиммунной системы принадлежит нарушениям регуляторных функцийТ-хелперов/индукторов. Сказанное подтверждают результаты исследований Harper М.Е. (1986), согласно которым доля инфицированных CD4+ — лимфоцитов не превышает0,01% их числа. Другим объяснением такого кажущегося противоречия между крайнемалым количеством заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицитамогут служить данные о секреции инфицированными клетками “растворимого факторасупрессии” белковой природы, возможно являющегося компонентов оболочки ВИЧ.Растворимый фактор супрессии в значительной мере нарушает координационныевзаимодействия CD4+ — клеток с другими лимфоцитарными субпопуляциями.
Самого пристального вниманиязаслуживают результаты работы Cheynier R. et al. (1988), в соответствии скоторыми ВИЧ-1 способен активно реплицироваться также в CD8+ — лимфоцитах(Т-супрессоры/цитотоксические клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ — клетках имеет место in vivo, то можно было бы полагать, что последующаяинактивация вирусом Т-супрессорной субпопуляции является существеннымдополнительным фактором, способствующим развитию аутоиммунной реакции уинфицированных ВИЧ. С другой стороны, данный феномен мог бы объяснить тоткажущийся удивительным факт, что у части больных СПИД наблюдается истощениепериферического пула как Т-хелперов, так и Т-супрессоров.
Другой важный механизм нарушенияфункциональных контактов между CD4+ — клетками и лимфоцитами иных подклассовзаключается в несостоятельности распознования СD4+ — лимфоцитами антигенов ВИЧ,предоставляемых специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процессидентификации СD4+ — лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на поверхностиантигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен лишь при наличиина плазматической мембране последних ещё одного типа антигенов-белков главногокомплекса гистосовместимости класса II (ГКГ II). Обладая рецепторами для белковГКГ II, антигенраспозноющие CD4+ — лимфоциты идентифицируют одновременно ичужеродный антиген, и белки ГКГ II, и только в этом случае наступает их реактивная пролиферация и формируется иммунныйответ (рис.8).
Инфицирование макрофагов вирусомСПИД сопровождается нарушением CD4+ — зависимого распознавания антигенов ВИЧ: содной стороны, макрофаг перестаёт экспрессировать на своей поверхности белкиГКГ II, с другой — рецептор CD4+ — лимфоцита, инфицированного ВИЧ,модифицируется так, что даже появляющиеся на плазматической мембране макрофагабелки ГКГ II не распознаются. В обоих случаях CD4+ — лимфоциты не воспринимаютинформацию антигенпрезентирующих макрофагов.
Необходимо подчеркнуть также, чтосродство белков ГКГ II макрофагов к рецепторам CD4 на поверхности Т-хелперов/индукторов, лежащее в основе процессов презентации антигенамакрофагами Т-хелперам/индукторам, оказывается столь же близким, как и сродствоgp120 к названным рецепторным образованием. Именно поэтому gp120,экспрессируемый заражёнными клетками, конкурирует с белками ГКГ II за рецепторыCD4 и таким образом нарушает процессы кооперации макрофаг — лимфоцит.
Сказанное не исчерпывает всегоспектра нарушений функций мононуклеарной магоцитирующей системы при СПИД.Моноциты и макрофаги больных характеризуются сниженными бактерицидной ифунгицидной активностью и способностью к хемотаксису, а также снижением функцийрецепторов к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. Дефектность Fс-рецепторовобусловлена блокадой значительной их доли циркулирующими иммунными комплексами,а также снижением интенсивности рециклирования рецепторов. Перечисленныенарушения в значительной степени объясняют причину падения активностивоспалительных реакций у больных СПИД.
Функциональная состоятельностьподклассов иммунокомпетентных клеток, обладающих цитоксическими свойствамиестественных киллеров, киллеров, Т- цитотоксических клеток — отчётливоснижается. Механизмы этого явления окончательно не установлены (рис.9).
В-система иммунитета на фонеВИЧ-инфекции также поражается. Одним из наиболее характерных признаковдисфункции В-клеток при этом является поликлональная их активация, приводящая кразвитию гипергаммаглобулинемии (поликлональная гаммапатия). Повышаетсясодержание иммуноглобулинов всех классов, но особенно отчётливо-классов А и G всыворотке крови. уровень иммуноглобулинов в сыворотке нарастает по мерепрогрессирования ВИЧ-инфекции, начиная с латентного периода, и достигаетмаксимума на стадии СПИД-ассоциированного симптомокомплекса. В стадииразвёрнутого СПИД содержание иммуноглобулинов существенно снижается, заисключением IgA, уровень которого продолжает нарастать. Ряд исследованийполагает, что она может быть обусловлена реактивацией латентных В-лимфотропныхвирусов, таких, как вирус Эпштейна-Барра, степень биологической активностикоторых контролируется Т-лимфоцитами.
Несмотря на то, что суммарнаяконцентрация иммуноглобулинов сыворотки в условиях ВИЧ- инфекции оказываетсяповышенной, у больных отмечается характерная диспропорция уровней подклассовиммуноглобулинов, например IgG.Так, показано, что содержание IgG 1 и IgG 3 утаких пациентов увеличено, тогда как концентрация IgG 2 и IgG 4 существенноуменьшена. Прогрессирующее снижение уровня IgG 2 может объяснить возрастающуювосприимчивость больных ВИЧ-инфекцией к патогенному действию таких микроорганизмов, какHaemophilus, Pneumococcus и Staphylococcus aureus. Более того, несмотря на увеличение количествациркулирующих В-лимфоцитов, спонтанно секретирующих антитела, названные клеткиостаются относительно рефракторными к действию митогенов (например, митогеналаконоса), а также характеризуется крайне слабым ответом на неоантигены. Такимобразом, несмотря на гипергаммаглобулинемию, функциональное состояние В-системыиммуннитета у больных ВИЧ-инфекцией сходно с таковым на фоне выраженнойгипогаммаглобулинемии.
СПИД — заболевание проявляющеесядефицитом иммунитета. Последним термином обозначают совокупность механизмов,обеспечивающих защиту организма от бактерий, вирусов, болезнетворных грибков идругих чужеродных агентов. Для выполнения защитной функции в организме человекасуществует иммунная система, в состав которой входят тимус ( вилочковая железа), костный мозг, лимфатические узлы, cелезёнка и другие ткани.
Важнейшими клетками иммунной системы является лимфоциты,макрофаги и моноциты. Они имеют рецепторы, воспринимающие ВИЧ. Лимфоциты — основные клетки иммунной системы — подразделяются на Т- лимфоциты и В-лимфоциты. Т- лимфоциты в свою очередь делят на Т -хелперы и Т- супрессоры.ВИЧ поражает преимущественно Т — хелперы и в меньшей
степенимакрофаги . Клетки нейроглии ( нервнойсистемы) так же очень чувствительны квозбудителю СПИДа. ВИЧ может непосредственно поражать гепатоциты ( клетки печени), кардиоциты ( клетки сердца)), другие клетки и даже костную ткань.
Взаимодействие вируса и клеткиорганизма человека обусловлено наличием у них особых белковых структур — такназываемых рецепторов. Вирусный рецептор — это участок вируса, которыйопределяет “ сродство “ вируса и определённой клетки. Клеточный рецептор — этоучасток клеточной оболочки, молекулярная структура которого характеризуетсяизбирательным сродством к определённым молекулам ( вирусным рецепторам ) испособностью вступать с ними во взаимодействие. Многие клетки организмачеловека ( Т- лимфоциты, макрофаги, клетки нейроглии и некоторые другие )имеют особый оболочечный белок CD 4, который взаимодействует с антигеномоболочки вируса, минуемым gp 120. Вирусный гликопротеид gp 120 “подходит“ к СD4 как ключ к замку . Взаимодействие СD 4и gp 120 приводит к прикреплению ВИЧ к клетке и последующему проникновениювируса в неё .
Макрофаги — это фагоциты, т.е.клетки, захватывающие микробы и другие чужеродные антигены. Различают макрофагиподвижные (клетки крови моноциты) и неподвижные, фиксированные в разных тканях.Макрофаги имеются практически во всех тканях, даже в головном мозге. Поэтомумакрофаги называют “вездесущими“ клетками. Макрофаги первые распознаютпроникшие в организм чужеродные агенты, в том числе и ВИЧ. Макрофаги, как иТ- лимфоциты — хелперы, имеют рецепторы СD4, которые дают возможность ВИЧприкрепляться к макрофагам и проникать в клетку. “Вездесущие “ макрофаги способствуют поражению ВИЧ всего организма. Правда, молекул маркера СD4 на поверхности макрофагов, в отличие от Т — хеперов не много. Кроме того, ВИЧ, хотя и повреждает макрофаги, но неразрушает их. Повреждённые вирусом СПИДа макрофаги значительно хуже распознаютчужеродные агенты и плохо их “переваривают “ .
Т- хелперы / индукторы, несущие CD 4, были в совокупности названы “ дирижёромиммунологического оркестра “, — они играют центральную роль в развитиииммунного ответа. На контакт с антигеном эти гены реагируют делением ивыработкой лимфокинов, таких как интерлейкин — 2, интерфероны и факторы ростаи дифферинцировки В — лимфоцитов. Эти лимфокины действуют как локальныегормоны, контролирующие рост и созревание лимфоцитов других типов, вчастности цитотоксических / супрессорных ( CD 8 ) Т — лимфоцитов ипродуцирующих антитела В — лимфоцитов. Кроме того, лимфокины влияют насозревание и функцию моноцитов и тканевых макрофагов.
После заражения выработка антител вначале не нарушается; появление антител к оболочечным и сердцевинным белкамвируса в это время служит даже главным признаком инфекции. За тем в сывороткеповышается концентрация иммуноглобулинов всех классов, что свидетельствует ополиклональной активации В — лимфоцит. Причиной этого не совсем ясна, но можнодумать, что имеет место прямая активация В — лимфоцитов вирусом. На болеепоздних стадиях заболевания концентрация иммуноглабулинов имеет тенденциюснижаться.
Наиболее сильное воздействие ВИЧоказывает на иммунный ответ, опосредуемый Т — клеткам. Как и при другихвирусных инфекциях, в первые дни или недели после заражения может возрастатьчисло цитотоксических супрессорных клеток CD 8. При этом у здоровыхсеро-позитивных пациентов уровня лимфоцитов и различных субпопуляций Т — клетокмогут оставаться нормальными . Однакодаже на этой стадии тесты говорят о снижение пролиферативного ответа наконтрольные антигены (например, столбнячный анатоксин или очищенныепроизводные белка ). По — видимому, это обусловлено низкой продукцииинтерликина 2. Человек может долгое время иметь антитела к ВИЧ (т.е.серо-позитивным ) и между тем оставаться здоровым. И всё же число CD4-xелперовиндукторов неуклонно падает, что наряду с появлением новыхклинических симптомов свидетельствует о прогрессировании болезни. Позднее,при явно выраженной клинической картине, уменьшается также количество CD 8 — лимфоцитов.
По мере того как болезнь развиваетсяв направлении лимфаденопатии и СПИД — ассоциированных симптомов, тесты наактивность Т — лимфоцитов in vitro, в том числе и тесты на продукциюлимфокинов, дают всё более отклоняющиеся от нормы результаты. Это относится ик тестам на активность моноцитов и макрофагов, в том числе на способность куничтожение внутриклеточных паразитов. Естественная активность клеток-киллеровтоже снижена. В кожных пробах с контрольными антигенами у больных наблюдаетсяанергия.
Биопипсия лимфоузлов выявляет упациентов с лимфаденопатией множество увеличенных фолликулов, часто синфильтрацией CD 8 — лимфоцитами с истощением популяции клеток. На болеепоздних стадиях, когда размеры лимфоузлов возвращаются к норме, фолликулыоказываются как бы “ выгоревшими “, их нормальная структура теряется, аклеток становиться всё меньше .
Сог