Реферат: Современные представления о медиаторах лихорадки и их роль в патологии

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕДИАТОРАХ ЛИХОРАДКИ И ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ.

Любое повреждение,независимо от его природы, вызывает комплекс защитно-приспособительных реакций,в состав которых входит лихорадка. Уже вскоре после открытия в 1940 г.лейкоцитарного эндогенного пирогена была установлена его связь с разнообразнымиизменениями в организме. А когда начали появляться сообщения о лимфоцит — активирующем факторе (ЛАФ), продуцируемом клетками моноцитарно — макро — фагальной системы, изучение физико-химических свойств этого фактора показало,что он во многом напоминает эндогенный пироген. Детальное изучение ирасшифровка молекулярной  структуры ЛАФ,эндогенного пирогена, а также и других лейкоцитарных факторов (лейкоцитарногоэндогенного фактора, мононуклеарно — клеточного фактора, катаболина) позволилоМеждународному комитету экспертов по лимфокинам (1979 г.) переименовать даннуюгруппу биологически активных молекул  винтерлейкин 1 (ИЛ1). Принятию данного решения способствовало иклонирование путем генной инженерии участков гена, кодирующего синтез ИЛ1и подтверждение разнообразных свойств рекомбинантного ИЛ1. Ноработы  по идентификации ИЛ1 идругих факторов ведутся и по сей день и в качестве стимуляторов использованысамые разнообразные факторы органической и неорганической природы. Наиболее активными стимуляторами являются:липополисахариды из Е. Со1i, пирогенал, продигиозан санальгином. Большая стимулирующая активность в — в органической природы,имеющих свое происхождение из различных микроорганизмов подтверждает положениео том, что ИЛ1 является одним из самых древних в эволюционном планефакторов,  обеспечивающих эффективнуюзащиту организма в ответ на проникновение разнообразных инфекционных факторов. С другой стороны детальное изучениена самых разнообразных модельных системах invivo, так и in vitro: — у больных с бактериальнойинфекцией, с повреждениями(ожоги, травмы и пр.)или схроническими воспалительными процессии — подтвердило множественность  биологических эффектов ИЛ1. Всеони хорошо увязываются в картину острофазных реакций организма, заключающихся впотере аппетита, заторможенности, сонливости, лихорадке, миалгии, артралгии ивозрастании в сыворотке острофазных белков, синтезируемых печенью (сывороточныйамилоид А, С — реактивный белок, компоненты комплемента и т.д.) Поскольку всевышеописанное  является физиологическимответом на различные стрессорные воздействия, то, по-видимому, стресс можнопредставить как генерализованную системную реакцию организма при попадании вциркуляторное русло большого  количестваИЛ1 .Поэтому ИЛ1 — это центральная молекула при ответе организма на любые повреждающие воздействия.

1. Молекулярная структура ИЛ1. Это полипептид, состоящийиз 156-270 аминокислот, с молекулярной массой 12-30 к Д, который способен агрегироватьсяв более крупные комплексы и ассоциироваться с белком (альбумином), а такжепереходить из высокомолекулярного в низкомолекулярное состояние не теряя приэтом своей активности. Так из мочи выделены ИЛ1 — подобные веществас молекулярной массой 2-4 к Д, обладающие почти полной биологической  активностью, присущей ИЛ1. ИЛ1существует в 2-х формах: в молекуле <span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">a

ИЛ1 имеется 1цистеиновый остаток, а в <span Times New Roman";mso-hansi-font-family: «Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">bИЛ1 — два, чтоделает его более  чувствительным кокислению. Действие ИЛ1 не ограничено ни антигенамигистосовместимости, ни видовым барьером.

2. Биологическое действие ИЛ1. При повреждении иливоздействии антигенного стимула происходит активация прежде всего клетокмоноцитарно-макрофагальной системы — моноцитов, а так же перитонеальныемакрофаги, зрелые макрофаги костного мозга. При этом способность к продукции ИЛ1возрастает с увеличением размера и степени зрелости макрофага. Далее в процесспродукции ИЛ1 вовлекаются и многие другие клетки (В -лимфоциты,нейтрофилы, эндотелиальные клетки, фибробласты, ЕКК, клетки нейроглии), но этаспособность приобретается только после первичной их активации ИЛ1Процесс синтеза ИЛ1 представляет собой активный процесс, требующий синтеза м РНК и белка de novo.Так показано, что через 2 часа после стимуляции продуцентов ИЛ1появляется специфическая м РНК, а к 3 часам — начинает секретироваться и сам ИЛ1.При этом существует крупномолекулярный пептидный предшественник,проявляющий  все биологические свойстваИЛ1.

В процессе развитиявоспалительного процесса ИЛ1 организует как местные так и общие егопроявления. Активированный антигеном макрофаг, помимо представления егопокоящихся Т-хелперам, начинает выработку ИЛ1. При этом ИЛ1вызывает экспрессию на поверхностной мембране Т-клетки рецепторов для ИЛ2,который затем уже сам поддерживает этот процесс (аутокринный эффект), иначинает продуцировать ИЛ2, необходимый для дальнейшего деления этихклеток и их дифференцировки. Таким образом, понятен факт усиления активностиТ-хелперов при повышении температуры тела. Кроме преимущественного  влияния на хелперные Т-клетки, ИЛ1подавляет Т — супрессоры, т.е. поддерживает баланс между ними. Необходимоотметить, что наибольший эффект  ИЛ1проявляет при воздействии на тимоциты и по сему данное свойство лежит в основесамого распространенного биотеста определения активности  ИЛ1.

В — лимфоцитытак же имеют свои специализированные, ростовые и дифференцированные факторы (ИЛ4,5,6),но как и Т-клетки нуждаются на инициальной фазе активации в ИЛ1. ИЛ1 способствует какпролиферации, так и дифференцировке В — клеток. При этом ИЛ1индуцирует на поверхности мембранные иммуноглобулиновые рецепторы, а затемспособствует и синтезу IgM. В отношении В — лимфоцитовИЛ1 наиболее активно выступает в содружестве с интерлейкином НР1происходящим из Т-клеток.

Лимфоциты, представляющиепервую линию защиты организма от чужеродных агентов, от трансформированныхсобственных клеток (злокачественный рост), а так же участвующих в элиминациистареющих клеток — ЕКК, — так же подвержены регуляторным воздействиям ИЛ1. При этом ИЛ1 можеткак стимулировать  основной регуляторактивности ЕКК — интерферон (<span Times New Roman";mso-hansi-font-family: «Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a

, <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">bи <span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">g-формы), так и оказыватьпрямое стимулирующее действие, но сочетанное действие дает максимальный эффект.Активированные ЕКК могут и сами выступать продуцентами ИЛ1. Следует,однако, заметить, что повышение температуры снижает эффект ИЛ1 вотношении ЕКК.

Макрофаги участвующие впрезентации антигена лимфоцитами не только обеспечивают " процессинг" его, и активируют Т и В -лимфоциты, но и поддерживают  продукцию ИЛ1 (аутокринныйэффект), вызывая экспрессию своих собственных генов и активируя синтез м РНК.Это доказано с помощью рекомбинантных и ИЛ1 и подтверждено прирадиоиммунологическом определении <span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">b

ИЛ1 вмононуклеарных клетках человека (основная форма ИЛ1 у человека).

Обладая свойствамихемоаттрактанта, ИЛ1, продукция которого начинается как первичнаяреакция организма в ответ на любое повреждение, инфицирование или иммунизацию,способствует выраженному накоплению в этих участках организма фагоцитов — полинуклеаров и мононуклеаров, что может отграничить  очаг от здоровых тканей. При начавшейсягенерализации патологического  процессаИЛ1 значительно повышает их количество. Нейтрофилия со сдвигом влевообъясняется способностью ИЛ1 стимулировать выход юных форм нейтрофиловиз костного мозга в кровь. Активированные нейтрофилы под влиянием ИЛ1высвобождают гранулы, содержащие ферменты и специфически  связывающие белки. Этот процесс происходит сучастием как внеклеточного,  так ивнутриклеточного Са ++. Кроме этого существуют данные в пользуучастия в экзоцитозе метаболитов арахидоновой кислоты, особенно продукты  липоксигеназного пути метаболизма.Активированные нейтрофилы способны  также и к синтезу ИЛ1, что обеспечивает регуляцию собственнойактивности.  Под влиянием ИЛ1нейтрофилы продуцируют тромбоксан.

Действие ИЛ1на эндотелиальные клетки может рассматриваться как один из ключевых моментоввоспалительных реакций. При действии ИЛ1 на эндотелиальные клеткиберет свое начало и именно от влияния ИЛ1 на эндотелиальные клеткизависит распространение процесса. ИЛ1 вызывает синтез  эндотелиальными клетками простагландинов I2и Е2, обладающихвазадилятаторными свойствами. Кроме этого ИЛ1, изменяя поверхностныемембранные свойства эндотелиальных клеток, повышает адгезивную активность испособствует тем самым краевому стоянию нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов.Этот эффект усиливается и выделяемым самими эндотелиальными клетками  ИЛ1. Далее под влиянием ИЛ1происходит повышение прокоагуляционной активности у эндотелиальных клеток,активация VIIфактора и тромбина, увеличение продукции ингибитораактиватора плазминогена, что способствует свертыванию крови. Высвобождающийсяиз нейтрофилов тромбоксан так же способствует тромбообразованию через агрегациютромбоцитов. В целом, эффекты ИЛ1 на эндотелий представляют собойхорошо скоординированное действие организма в плане локализации воспалительногопроцесса, а в случае его хронизации, опосредуемые ИЛ1 эффекторныемеханизмы могут поддерживать патологические изменения чаще всего в форме васкулитоподобныхсостояний.

Обеспечение протеканияместных изменений при повреждении происходит и за счет активации ИЛ1 функции гепатоцитов. На уровне м РНКИЛ1 активирует синтез сывороточного амилоида А, С — реактивногобелка (увеличение в 100-1000 раз), С3 компонента комплемента <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a

1 — антихимотрипсина, <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a-кислого гликопротеина, церуллоплазмина,гаптоглобулина, фибриногена. Кроме  этогоИЛ1 включает еще один механизм защиты от инфекта. Связываниенеобходимых для жизнедеятельности микроорганизмов сывороточных ионов железа,меди и цинка металлопротеинами увеличивается за счет активации их синтеза поддействием ИЛ1. Такая же защита возможна и от опухолевых  клеток. Следует иметь в виду и еще одну сферуметаболических влияний на гепатоциты:ИЛ1 увеличиваетпериод полураспада лекарственных веществ.

Кромеизменения синтетических функций ИЛ1 способен влиять и на процессыкатаболизма, что и определило в свое время его название — катаболин. ИЛ1способен вызывать разрушение соединительно — тканных элементов, но одновременнопроисходит и активация процессов пролиферации и дифференцировки фибробластов засчет увеличения секреции коллагеназы. Т.е. обеспечивается более быстроезаживление ран. Фибробласты, активированные ИЛ1, продуцируют ПГЕ2,что определяет развитие таких компонентов острофазных реакций как артралгии имиалгии.

Одно из наиболее известныхсвойств ИЛ1 — повышение температуры, зависит  от влияния его на нервные клетки. Существуетдве точки зрения: ИЛ1 может проникать в мозг черезциркумвентрикулярные органы, лишенные гематоэнцефалического барьера, либосинтезируется в самих нервных клетках — астроцитах или микроглиальных клетках.В последних работах показано, что при введении пирогенала в сосудах мозгапроисходит краевое стояние  нейтрофилов имоноцитов к эндотелию терминальных сосудов и при этом моноциты проникают вмежэндотелиоцитарные контакты капилляра. При этом моноциты и эндотелиальныеклетки выделяют ИЛ1 и микроглия преобразуется  в макрофаги. Происходит увеличение ядра,цитоплазмы, активируются  органеллы.Аналогичные изменения происходят и с перицитами, астроглией, при этом ееотростки врастают в цитоплазму прилегающих нейронов. В синаптическом аппаратенейронов наблюдается увеличение функционального напряжения:синаптические пузырьки образуют конгломераты, сливаются с синаптическихмембран, тем самым увеличивая протяженность синаптического контакта.Активированные астроциты и клетки микроглии сами начинают синтезировать ИЛ1.Существует мнение, что ИЛ1 сам непосредственно не влияет  на центр терморегуляции, а возможнопосредником выступают другие факторы. Наиболее вероятным является простагландинЕ1 или Е2. Доказательством этому является обнаружение ПГв оттекающем ликворе, повышение температуры под действием ПГ, введенных вкроваток мозга или в гипоталамическую зону, подавление температуры ингибиторамициклооксигеназы и пр. Существует  точказрения, что ИЛ1 воздействует на систему опиоидных пептидов. Так привведении ИЛ1 и эндотоксина обнаружено увеличение концентрации <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">b

— эндорфина в сыворотке крови и в спинномозговойжидкости и сами опиоидные пептиды способны повышать температуру при введении ихв различные отделы мозга. Видимо ИЛ1 конкурирует с рецепторами заопиоидные пептиды. Следует отметит, что влиянием ИЛ1 на нервнуюсистему объясняется еще одно из острофазных проявлений повреждения — медленныйсон (сонливость).

3. Регуляция выработки и действия ИЛ1. В процессе выработки ИЛ1моноциты продуцируют и факторы, регулирующие этот процесс. В противовесаутокринному эффекту в отношении самого ИЛ1 существует системаарахидонового каскада: продукты циклогеназного пути окисления (ПГЕ2)подавляют продукцию этого монокина, предотвращая избыточное его накопление, вто время  как метаболиты липогеназногопути (лейкотриены В4 и С4) активируют процесс егообразования. Одним из факторов, поддерживающих продукцию ИЛ1является макрофаг — активирующий фактор, вырабатываемый стимулированнымТ-лимфоцитом. Возникающая при этом экспрессия рецепторов подавляется  большим количеством ИЛ1. Это имеети значение с точки зрения регуляции ИКС-возврат к исходному состоянию иобеспечение возможности  реагирования нановый антигенный стимул. При воздействии на нервную систему ИЛ1формирует еще два канала регуляции своей активности. ИЛ1 посредствомПГЕ2 влияет на гипоталамус и стимулирует выработку АКТГ и,соответственно, глюкокортикоидов, которые, стабилизируя мембраны  моноцитов, препятствуют выбросувнутриклеточного ИЛ1. Так при глюкокортикоидной терапии снижаетсяуровень ИЛ1 и исчезают лабораторные признаки острофазной реакции.Установлено, что некоторые из проявляемых ИЛ1 биологических активностей могут регулироватьсянейропетидами, в частности — меланоцит — стимулирующим гормоном. Подавляютсявсе эффекты ИЛ1 кроме митогенного в отношении Т -клеточных линий. Вмоче лихорадящих больных обнаружен белок-ингибитор ИЛ1 смолекулярной массой 20 к Д. Так же из мочи но беременных выделен белок — уромедулин с МВ 65кД. Он имеет структурное сходство с рецепторами для ИЛ1,что позволяет  рассматривать его какциркулирующую иммунорегуляторную форму рецептора для ИЛ1. Уромедулинсвязывается с ИЛ1 и с высокой активностью блокирует способность ИЛ1активировать лимфоциты. С уромедулином связывают уменьшение активностиревматоидного артрита при беременности.

4. Роль ИЛ1 в патологии. В процессе изучениясвойств ИЛ1 накопился большой материал о роли его и в патологии.Учитывая значение ИЛ1 для стимуляции ИКС, выделяютинтерлейкинзависимые формы иммуннодефицитных состояний. В пролиферативномответе Т-клеток выделяют 4 этапа за каждый из которых отвечает самостоятельныйген:1 — продукция ИЛ1;2 — отвечаемость клеток — мишеней на ИЛ1;3 — продукция ИЛ2;4 -отвечаемость клеток-мишеней на ИЛ2. Выявление генов,ответственных за продукцию ИЛ1 и ИЛ2 и рецептора для ИЛ2(2,4,10 хромосомы) и получение рекомбинантных ИЛ1 и ИЛ2позволило выявить 4 варианта ИДС, связанных с интерлейкинами:комбинированная форма ИЛ1-2 со снижением их продукции(офтальмогерпес, лимфогранулематоз), снижение продукции одного их них (ракмолочной  железы, системная краснаяволчанка, хронический бронхит), уменьше­ние отвечаемости (болезнь Дауна,семейная гиперлипидемия), увеличение продукции ИЛ1 (псориаз, ревматоидный и травматический артрит,хронический холецистит и др.). К настоящему времени достаточно изучена роль ИЛ1в воспалительных заболеваниях суставов. Синовиоциты и дендритные клеткипродуцируют ИЛ1 и даже в большей степени, чем моноциты тех жебольных. Вообще ИЛ1 в суставе действует на фибробласты, синовиоциты,хондроциты, дендритные клетки, а так же и на пришедшие туда Т и В лимфоциты.Вырабатываемые IgMревматоидные факторыстимулируют выработку ИЛ1 мононуклеарами, что обуславливает порочныйкруг накопления его. Фибробластами, синовиоцитами, хондроцитами усиленнопродуцируются ПГЕ2, гиалуроновая кислота, коллагеназа,гликозоаминогликан и другие факторы, а остеокластами — остеокластическогофактора, высвобождающего    Са ++из костной ткани. Все это ведет в конечном итоге к деминерализации кости идеградации протеогликана хряща. В костной ткани чувствительность клеток к ИЛ1не одинакова и наиболее чувствительные фибробласты избирательно пролиферируют.что имеет значение при воспалении, репарации и неопластическом росте.(аналогично — в коже) Кристаллы уратов будучи стимуляторами продукции ИЛ1,вызывают развитие подагрического артрита по тем же механизмам. Возвращаясь кроли ИЛ1 в деятельности ИКС, необходимо напомнить, что ИЛ1способен регулировать соотношение Т-хелперов и Т -супрессоров. Так видимо,одной из причин недостаточности супрессорных лимфоцитов являетсянедостаточность ИЛ1 (болезнь Ходжкина, туберкулез, опухоли и т.п.).

5. Возможности коррекции ИЛ -зависимой патологии. По принципу обратной связи- подавление лимфоцитзависимого эффекта ИЛ1 циклоспорином,глюкокортикоидами, ПГ. Подавление выработки ПГ как посредника ИЛ1 — нестероидные ингибиторы циклооксигеназы (лихорадка, миалгии, артралгии).Уменьшение выработки ИЛ1 на уровне макрофагов — Д -пеницилламин,соли золота и др. (ревматоидный артрит). Стимуляция выработки ИЛ1для подавления Т — супрессоры. (болезнь Ходжкина, опухоли, туберкулез,системная красная волчанка). Заместительная терапия рекомбинантным ИЛ1.Применение моноклональных антител с целью подавления ИЛ1 (и дляопределения количества). Экстракорпоральная гемосорбция — низкая  молекулярная масса, высокая гидрофобностьдолжны обеспечить связывание сорбентом. Требуется дальнейшее подтверждениевозможностей метода.

Copyright`s by Moscov Sechenov Medical Academy ©1993-1997http://www.rimpress.ru/med/company/mma/index.htm

еще рефераты
Еще работы по медицине