Реферат: Факторы неспецефической защиты - первая лекция: Перикиси, свободные радикалы. ПОЛ, ФНО, БОФ (белки острой фазы), нуклеазы, фибронектины, интерферон, лизоцим, катионные белки, NO, лектины

L[+]

ш0

дек. 1999г.

2НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ(ЕСТЕСТВЕННАЯ) ЗАЩИТА

Неспецифическая защита включается немедленнопосле появления

патогенногоагента.

Формирование компонентов неспецифической защиты происходит

независимо от агрессиии является частью развития организма

(поэтому их называют естественными факторами иммунитета).

/2800к/99/

5Специфическая составляющаяокончательно формируется лишь в

5процессеответа на агрессию, что являетсясодержанием _адаптив-

_ 5ного(т.е. приспособительного .) иммунного ответа. /2800к/99/

Естественная резистентность включает, какминимум, 2 звена:

1. Первый обусловлен механическими ибиологическими барьера-

ми, нормальноймикрофлорой, ферментативными системами клеток,

обеспечивающимиразрушение и обезвреживание чужеродных агентов,

специфическимибелками крови, фагоцитами, ЕКК, соответствующими

реакцияминервной и эндокринной систем, факторами свертывания

крови и т.д. Большую роль в формировании антиинфекционной ре-

зистентностииграет воспаление, образование в очаге молочной

кислоты и другихингредиентов с бактерицидными свойствами.

2. Второй механизм индуцируется припарентеральном или перо-

ральном введениив организм чужеродной сыворотки, солевых раст-

воров, высоко- и низкомолекулярных НК, полисахаридов и др.,

что приводит кформированию так называемой 2тахифилаксии 0, — по-

вышеннойнеспецифической устойчивости к патогенным агентам раз-

ной природы.Ключевым компонентом инфекционной тахифилаксии яв-

ляютсяфагоцитарные клетки. /2157к/97/

4К неспецифическим факторам общегохарактера можно отнести

4- фильтрация низкомолекулярных гидрофильных токсинов через

4базальнуюмембрану почек;

4- деструкция гидрофобных токсинов всистеме цитохромов кле-

4ток печени(перевод в гидрофильную форму с последующей фильтра-

4циейпочками);

4- быстрый клиренс ряда веществ и фрагментов деструкции па-

4ренхимойпочек, селезенки, печени;

4- локальная активация свертывающейсистемы крови и окружение

4инфицирующегоагента фибриновой оболочкой (против чего ряд мик-

4роорганизмовсинтезирует фибринолизин);

4- зона воспаления с отложениями фибрина, препятствующими

4распространениюмикробов;

4- отторжение некротических масс;

4- деструкция чужеродного материалавместе с окружающей собс-

4твеннойтканью перекисными и радикальными соединениями кислоро-

4да (т.е.сама воспалительная реакция)

4- повышенное отделение слизи илиэкссудата, рефлексы кашля и

4чихания;

4- кислая рН (кожных покровов, секретавлагалища, желудочного

4сока);

4- мертвый слой эпителия на поверхности кожи (механическая

4непроницаемость);

4- биоценоз толстого кишечника, ротовой полости и др. (мик-

4робныйантагонизм в отношении случайно попавшей микрофлоры);

4- диарея;

4- «биополе» (сетевоераспределение сыпи, микробов или, нао-

4борот, ихсосредоточение в локальной области 0── 76 4 прорыви выве-

4дение снекротическими массами в области локального воспаления)

4[К факторам неспецифической защитыотносят

4- неспецифические протеазы(катепсины) лизосомальных фермен-

4тов;

4- эритрин — вещество, выделенное из эритроцитов с противо-

4дифтерийнымисвойствами;

4- лейкины — вещества, освобождаюзиеся при разрушении лейко-

4цитов;

4- плакины — вещества, выделяемыетромбоцитами;

4- абластин — фактор, действующий на возбудитель сибирской

4язвы;

4- катионные белки, 0 4белки острой фазы (БОФ);

4- интерфероны и ингибиторы вирусов]

— бактериофаги /?/

Естественным механизмам защиты присущиэлементы специфичнос-

ти. Так,

— К-клетки действуют с помощью специфическихантител. /2157к/97/

— АТ-зависимый фагоцитоз и др. /2157к/97/

Естественная резистентность свойственна всемвидам животных,

обуславливаетустойчивость к химическим, физическим ибиологи-

ческим агентам.По сути она не относится к иммунологическим ре-

акциям./2157к/97/

.

— 2 -

2ЕСТЕСТВЕННАЯЦИТОТОКСИЧНОСТЬ

3Эффекторные клетки 0 — ЕКК,макрофаги, полиморфоядерные лейко-

циты.

ЕКК (естественные клетки-киллеры) 5=NK-натуральные киллеры =

5NKK-натуральнеклетки киллеры 0 — это нулевая субпопуляция лимфо-

цитов(0-лимфоциты) со следующими маркерами.

5ЕКК представляют собой популяцию больших гранулярных лимфо-

5цитов сцитолитической активностью. Осуществляютпервую линию

5защиты, уничтожая опухолевые клетки или зараженные вирусами

5собственныеклетки.

_Фенотип ЕКК . 5(маркерамиЕКК являются:)

— CD16 — слабоаффинный Fc-рецептор для Ig Gи/или

— NCAM (гомолог CD56), и/или

— CD57, который также известен как HNK1./2289к/96/

5Данные молекулы экспрессируются нетолько на ЕК-клетках, но

5и надругих субпопуляциях лимфоцитов.

— CD69 5экспрессируется на ЕКК и лимфокин-активированных

5клетках-киллерах после их стимуляции форболовыми эфирами (фор-

5болмиристатацетатом — ФМА), ИЛ-2, альфа-ИФ или антителами к

5CD16./2289к/96/ 0

5- На ЕКК постоянно экспрессируются молекулы адгезии VLA

51,2,4,5,6. После длительной стимуляции ИЛ-2экспрессия VLA-6

5снижается.

5В отличие от Т- и В-лимфоцитов у ЕКК отсутствуетэкспрессия

5CD3-антигена,Т-клеточного рецептора и иммуноглобулинов. 0

_Субпопуляции ЕКК .:

— c функцией цитолиза — СD16+/leu19+/CD3-

— с цитотоксическими функциями — СD8+/Leu7+./7388/92/

3Клетки-мишени 0 (КМ):

— опухолевые,

— вирус-пораженные клетки (ВПК),

— бактерио-пораженные клетки /?/.

— трансплантированные клетки красногокостного мозга.

3Процесс узнавания (рецепторныеструктуры):

_ЕКК лизируют клетки, лишенные HLA 4I . 0.

— За негативное распознавание 2С 0-аллелей ГКГ (главного комп-

лексагистосовместимости) отвечает белок _р55-58 … /2289к/96/

— NKB1 ( _gp-70 . — гликопротеин 70кД) может быть определен как

негативныйрецептор для аллелей 2В 051, 5801, 2702 ГКГ. /2289к/96/

5Различные ЕК-клоны способныспецифично лизировать определен-

5ныеаллогенные мишени, и на основанииэтого постулировал су-

5ществованиерепертуара различных ЕК-клеток(уникальная способ-

5ностьлизировать определенные аллогенные клетки). /2289к/96/

Для объяснения роли ГКГ 1 класса в процессе узнавания кле-

ток-мишенейЕК-клетками, были предложены 2 теории.

1) Гипотеза «эффекторного ингибирования» постулирует, что │

_HLA 4I . 0в процессе узнавания функционирует _как негативныйсигнал . │

для ЕК-клеток. Поэтому клетки с низким уровнемэкспрессии 4 0HLA 4I 0 │

(ГКГ 1) классаслужат лучшими мишенями для ЕК-клеток. │

2) Теория «влияния мишени»предполагает, что молекулы ГКГ 1

класса или пептиды могут маскировать структуры, узнаваемые

ЕК-клетками, потипу конформационного ингибирования. /2289к/96/

— ГКГ В-специфические рецепторы обеспечиваютнегативную сиг-

нализацию (CD94или Кр43); они представляют гомодимерныемоле-

кулы и принадлежат ко второму типу лектиноподобных трансмемб-

ранныхпротеинов. АТ к CD94-рецептору ЕККспособны нейтрализо-

вать защиту аллелей В7, В8 и В14 ГКГ (клетки начинают лизиро-

ваться ЕКК пристимуляции их ИЛ-2). /2289к/96/

— CD44 (рецептор для гиалуроната) можетусиливать спонтанную

иCD6-опосредованную АТ-ЗКЦ. /2289к/96/

— _Молекулы адгезии и протеинытеплового шока . также могут вы-

полнять рольпозитивных рецепторов дл ЕКК-клеток. ИЛ-2-стимули-

рованныеЕК-клетки способны распознавать реорганизацию

ICAM-2-молекул наповерхности клеток-мишеней. /2289к/96/

— Лигирование (=связывание) бета-1-интегринов антителами

или фибронектиномможет активировать ЕКК и усиливать их АТ-ЗКЦ.

Данные функциихорошо коррелируют с экспрессией на ЕК-клетках

_рецепторовдля внеклеточного матрикса … /2289к/96/

_ 3Механизм киллинга

_ЕКК . 4(не одинфактор) 0: Запуск апоптоза вопухолевых клетках.

Предположителенвыброс ионов кальция из кальмодулина и наруше-

ние метаболизма. 4Са2+, ФНО-?, цитолизины /?/. Радикалы механизм

4киллингане опосредуют. 0 4Повреждение клеточных мембран с помощью

4протеолитическихферментов азурофильных гранул. /2331к/97/ 0

7( 5- 7) 0- ЕКК

7╡╢╖╕╣

7║ 0ВПК 7╗

7╝╜╛┐└

79 0─ 70 0 — ЕКК

_Макрофаги .: ПОЛ (МПХ), лектин-зависимая цитотоксичность опу-

холевых клеток имикробов, ФНО, интрерферон.

— 3 -

_Нейтрофилы . (противоопухолеваяактивность и против ВПК): ?

(стимулируетсяактиваторами). Механизм не обусловленметаболи-

тами АК: радикалами кислорода, продуктами дегрануляцииклеток.

/2319к,2320к/

_Эозинофилы .: перфорины

_ 3Регуляция

— У детей появляется на 10-й неделебеременности; у новорож-

денных активностьЕКК достоверно ниже, чем у взрослыхи прог-

рессивновозрастает вплоть до зрелого возраста.

2С 3тимуляторы 2 0естественной цитотоксичности

— бактериальные экстракты (стимулируютвыработку ФНО, на 40%

повышаютактивность ЕКК). /6145/

— ИЛ-2, лектины (пролиферация запускаетсялектинами и ИЛ-2).

/6145/

— 4У больных, получавших иммунодепрессанты (при пересадке

4почек)частота опухолеобразования увеличивается в 350 раз. 0

— 4У детей с врожденнымиммунодефицитом частота злокачест-

4венныхопухолей возрастает в тысячу раз. 0 (Л 496 0) (Нет ИЛ-2)

— Гистамин /6145/

— Антитела к CD69 индуцируютпролиферацию и цитолитическую

активностьи, по-видимому, действуют через активацию тирозин-

фосфорилазы./2289к/96/

3Ингибиторы

— ИЛ-3 и др.

.

— 4 -

2НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ ЧУЖЕРОДНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЛИ КЛЕТОК

2РАЗЛИЧНЫМИ БИОХИМИЧЕСКИМИКОМПОНЕНТАМИ

2I. ПЕРЕКИСИ И РАДИКАЛЫ 0 (ПЕРЕКИСНОЕ И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ

ОКИСЛЕНИЕ липидов, белков, нуклеиновыхкислот)

Поскольку основным субстратом выступают полиненасыщенные

жирнокислотныеостатки мембранных липидов, эти реакциипринято

называть ПОЛ./2372к-х/

Кислород используется в процессах окислительного фосфорили-

рования (примерно90%) и на образование активированных кисло-

родныхметаболитов (АКМ) — 0 42 5- 0, Н 42 00 42 0, ОН 5. 0, НОСl, RО 42 5. 0, NО 5. 0.

/7041/93/

Окисление:

— присоединение кислорода│Источник — дыхание

— отнятие водорода │ — НАД.Н, НАДФ.Н

— отнятие электрона │ — ионы железа

Механизм:

Cu 52+ 0 >рН 1. МПХ, Сl 5- 0, иодирование

Fe 52+ 0─── 76 5 0Fe 53+ 0 ┌─────────── 76 0 ОСl 5- 0 + МДА

е 5- 0 Н 5+ 0 Н 5+ 0 │ 2.

О 42 0──── 76 0 0 42 5- 0─── 76 0 Н0 42 5- 0─── 76 0 Н 42 00 42 0─── 76 0 ОН 5. 0 + НООR── 76 0 ОR 5.

│ СОД 7% 0│ 3.

└──────────────────┘└──────────────────── 76 0Н 42 00

(супероксиддисмутаза) каталаза, пероксидаза-ПХ

ГПХ: 2Г-SH +Н 42 00 42 0── 76 0 ГSSГ +Н 42 00

недооксиленные продукты — ?

Рис. Схема перекисного и радикального окисления органического

субстрата /R/ (липидов, белков,нуклеиновых кислот)

1 и 3 пути метаболизма перекисиводорода — ферментативные,

2 путь — неферментативный собразованием перекисей ли-

пидов, при котором антимикробная активность

перекиси водорода может усиливаться под дейст-

вием аскорбиновой кислоты,йодидов, кислой

реакции среды.

О 42 0 — супероксид

О 42 5- 0 — супероксиданион

Н0 42 5- 0 4- протонированная форма

НО 5. 0 4- гидроксильный радикал

О 42 5. 0 4- синглетный кислород (с параллельными спинами 2 электро-

4нов)

4Результат ПОЛ:

4- рН повышается,

4- окисление органического субстрата;перевод липидов в раст-

4воримуюформу.]

4СОДаза предотвращает поражение тканейреактивными оксипроиз-

4водными вусловиях кратковременной нехватки кислорода, особенно

4в ходехирургических операций, когда нужно внезапно восстановить

4ток крови./1998г./

Аскорбиновая кислота (аскорбат)взаимодействует с ионами ме-

ди, железа, перекисью водорода. Способствует ПОЛ, оказывает

бактерицидноедействие.

При недостаточности МПХ больные восприимчивы

— к кандидам и

— стафилококковой инфекции (лечениеантибиотиками). /7685/82/

— клебсиеллам

— кишечной палочке,

— серрациям,

— сальмонеллам

— микобактериям,

— аспергиллам

— псевдомонас и др., имеющим каталазу./2225к/

ПОЛ сопровождается весьма слабойхемилюминесценцией. Хемилю-

минесценцияподавляется цианидом, ЭДТА (связывают Fe 52+ 0), усили-

вается при добавлении ионов Fe 52+ 0 в суспензию микросомальной

фракции. /2804к/

Признак повышенного ПОЛ — блеск кожи /?/

5(Руки светятся /блестят/ послестирки.)

───────────────────────────────────────────────────────────

_Сущностьсвободнорадикальных реакций

Согласно теории свободнорадикального (перекисного) окисле-

ния,сформулированной А.Н.Бахом, окисление органической молеку-

лы кислородомпротекает по принципу цепного механизма. Инициа-

торами окислениявсегда выступают свободные радикалы - частицы

— 5 -

имеющиенеспаренный электрон (Х 5. 0).

Свободные радикалы образуются под действиемразличных факто-

ров, объединяемых понятием - _прооксиданты. . К прооксидантным

факторамотносятся действие света, ультрафиолетового излучения,

ионизирующейрадиации. Прооксидантами являютсясоединения, са-

мопроизвольнораспадающиеся с образованием свободных радикалов,

напримердиазосоединения. Свободные радикалы также образуются в

присутствии ионовпеременной валентности в результате одноэ-

лектронныхокислительно-восстановительных реакций:

Fe 52+ 0 + X ──────── 76 0 Fe 53+ 0 + X 5.

В условиях живого организма важная роль винициировании сво-

боднорадикальных реакций принадлежит продуктам неполного восс-

тановлениямолекулы кислорода: 4_ 5 4 5 4_ 5 4 _ 5 4 _

e 5 4- 0 5 0e 5 0 e 5 0 e

O 42 0────── 76 0O 42 5. 0 ───── 76 0H 42 0O 42 0 ──────── 76 0HO 5. 0──────── 76 0H 42 0O

+2H 5+ 0 -H 42 0O +H 5+

суперокись перекись гидроксильный

кислорода водорода радикал

Образовавшиеся свободные радикалы вступаютво взаимодействие

с молекулой окисляющегосяорганического вещества с образованием

радикала этоговещества ( 2реакция инициирования цепи 0):

X 5. 0 + RH ─────── 76 0 XH + R 5.

Радикал R 5. 0 может реагировать с кислородом, образуяперекис-

ный радикал: R 5. 0 + O 42 0──────── 76 0 RO 42 5.

Перекисный радикал, в свою очередь,реагирует с новыми моле-

куламиокисляемого вещества, обусловливаяцепной характер про-

цесса, и превращается в гидроперекись( 2реакция продолжения це-

2пи 0): RO 42 5. 0 + RH──────── 76 0 ROOH + R 5.

Чередование двух последних реакций лежит в основе цепного

характераокисления:

O 42 0 4 0 RH O 42 0 5 0 RH O 42

7^ 4 7 ^ ^ 5 7^ ^

R 5. 0─── 76 0 RO 42 5. 0─── 76 0 R 5. 0─── 76 0RO 42 5. 0─── 76 0R 5. 0 ─── 76 0RO 42 5. 0и т.д.

7^ ^

ROOH ROOH

В присутствии металлов переменной валентности гидроперекиси

распадаются собразованием новых радикалов:

ROOH + Fe 52+ 0 ─── 76 0 RO 5. 0 + OH 5- 0 + Fe 53+

Образовавшиеся новые радикалы инициируютпоявление новых це-

пей окисления( 2реакция разветвления цепей 0) и процесс окисления

приобретаетсамоускоряющийся, «взрывной» характер.

Если бы свободные радикалы всегдареагировали только с новы-

ми молекуламиорганического вещества, тоодин-единственный ра-

дикал рано илипоздно превратил бы в перекиси все молекулы ве-

щества. Однако вдействительности этого не происходит и процесс

окисления раноили поздно останавливается. Этому способствуют

так называемые 2реакции обрыва цепи 0, в ходе которых радикалы ре-

агируют друг сдругом, с ионами переменнойвалентности или с

2антиоксидантами 0с образованием кинетически инертных молекул:

а) R 5. 0 +RO 42 5. 0 ─── 76 0 RO 42 0R (молекулярный продукт)

б) RO 42 5. 0 +Fe 52+ 0 + H 5+ 0─── 76 0 ROOH(молекулярный продукт)+ Fe 53+

в) RO 42 5. 0 + InH ─── 76 0 ROOH + In 5. 0(малоактивныйрадикал)

Реакция взаимодействия радикалов друг с другом называемая

также реакциейдиспропорционирования радикалов, сопровождается

хемилюминесценцией- испусканием квантов света. Поэтому регист-

рацияхемилюминесценции широко используется как метод исследо-

вания реакций свободнорадикального окисления (Ю.А.Владимиров,

А.И.Арчаков,1972).

Между моментами появления и исчезновениясвободного радикала

происходитнесколько последовательных циклов реакций с участием

радикаловR 5. 0 иRO 42 5. 0, в результате чего на каждый появившийся в

системе радикалобразуется несколько молекул гидроперекисей.

Это число характеризует 2длинуцепи 0. Длина цепи ограничивается

реакцией обрыва исокращается в присутствии антиоксидантов, чем

и объясняется их действие в качествеингибиторов свободноради-

кальныхпроцессов.

В условиях клетки интенсивность реакцийсвободнорадикального

окисления вомногом зависит от наличия свободных ионов Fe 52+ 0,

поскольку в окисленном или связанном состоянии железонеактив-

но. Восстановление ионов Fe 53+ 0 вFe 52+ 0называется 2регенерацией

2Fe 52+ 0.

─────────────────────────────────────────────────────────────

Перекисное окисление обязательно вопределенной степени про-

исходит в норме,выполняя следующие функции.

_ 3Функции физиологические:

1. обеспечивают деструкцию чужеродногоматериала в фаголизо-

сомах; недостатокПОЛ приводит к хроническому гранулематозу;

— обеспечивает 50% гибель простейших игрибов /кандид/

5(хлорированными и иодированнымиформами);

2. инактивация ксенобиотиков (вцитохромах Р-450 и других

цитохромах эпспечени, в митохондриях печени и других клеток);

3. обеспечивает разборку мембранных структурв процессе реге-

нерации(ионы переменной валентности (титан, железо, медь,

цинк) ускоряютзаживление ран /1699к/83/),

— 6 -

4. регуляция вязкости мембраны (черезметаболизм арахидоновой

кислоты=АК);

— участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты;

5. 4роль в онтогенезе и клеточнойпролиферации;

4- регуляция функций лимфоцитов;

4- регуляция тонуса сосудов.

4Почти при каждой патологии наблюдаетсяинтенсификация ПО.

4Хотя естьи такие состояния, которыехарактеризуются снижением

4уровня ПО,например, в межприступный период астмы.

_ 3Функции патологические .:

1. ПОЛ опосредует механизм деструкции

(-- ксенобиотиками,)

— при ишемии и реперфузии,

— вочаге воспаления (поражение тканей, органов, клеток,

молекул).

Дисбаланс в системе «АКМ (=активированные кислородные мета-

болиты)-антиоксиданты"получил название «окислительного стрес-

са"./2220к/97/

2. ПОЛ участвует в атерогенезе, старении./7041/93 и др./

3. Мутагенный, онкогенный эффект.

4. Повышение проницаемости мембранклеток для ионов может

привести клетку кфункционально неактивному состоянию.

5. Белки, поврежденные радикалами, запускаютИО. /7957/91ин./

Наиболее вероятными источниками активированных кислородных

метаболитов приишемии являются ПМЛ, ксантиноксидазная система,

митохондриальноедыхание, катаболизм АТФ, процессы деградации

АК, аутоокислениекатехоламинов, реакции, иницированныеионами

металловпеременной валентности. /2220к/97/

Свободнорадикальная патология: авитаминоз E,K, беломышечная

болезнь./7041/93/

───────────────────────────────────────────────────────────────

ПО повышается при │ ПО снижается при

───────────────────────────────────────────────────────────────

— гипероксии (статус эпилепти- │ — раке,

кус, легочная дисплазия ...) │ — хроническом гранулематозе

— гипоксии, реоксигеназный │ (недостаточности МПХ)

парадокс (восприятие нормаль-│ — вмежприступный период

ного уровня кислорода как │ бронхиальной астмы

избыточного) │ — трисомии 21 (ген СОДв 21

— интенсивной мышечной деятель-│ хромосомы, поэтому его

ности │ синтезируется на 50% боль-

— старении, │ ше нормы (синдром Дауна -

— воспалительных процессах │ дети гибнут от инфекции

(острых и хронических) │ из-за недостаточности ПО)

— воздействии радиации │ — избытке витамина Е

— курении │

— химических отравлениях │

(ССl 44 0, паракватом, различными │

канцерогенами — бензпиреном │

и др. │

— лекарственной гемолитической│

анемии (фенилгидразиновой..) │

— деф

еще рефераты

Еще работы по медицине

Иммунология репродукции

29 Августа 2013

Реферат по медицине

Селезенка - орган иммунной системы