Реферат: Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

ш0.8

Дек. 1999г.

2«ИММУННЫЙ ОТВЕТ 0 (ИО). 2ИМММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ 0.

ИО — реакция иммунной системы (ИС) навведение АГ.

4Иммунным ответом называютпреобразование лимфобластов в спе-

4циализированные кданному чужеродному анти-

4гену клетки.

АГ запускает

┌────────────┴─────────────┐

либо ИО либо толерантность

(от низкой до высокой (состояние ареактивности

чувствительности к АГ) к АГ)

2ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯТОЛЕРАНТНОСТЬ

(Частная толерантность =иммуносупрессия)

┌────────────┴─────────────┐

к собственным АГ к чужеродным АГ

(аутотолерантность)

Толерантность может развиватьсяпреимущественно с системе

- гуморальногоиммунитета, или

- клеточного.

5Например, 0при ряде инфекций и глистных инвазий развитие гу-

моральногоимунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может

блокироватьформирование клеточного иммунитета и способствовать

более быстромупрогрессированию инфекции. /307/

4Достижение состояния толерантности- основная цель транс-

4плантологии,

4отмена толерантности — основаразвития аутоиммунитета.

1) 2Аутотолерантность

(толерантность к собственнымбелкам)

1. _Клонально-селекционнаятеория ..

Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе происходит

уничтожениеклонов клеток, способных реагировать на собственные

ткани. /307/

История

— 4Официальной датой открытия иммунологической толерантности

4считается1953г., когда Р.Биллингхэм, Л.Брэнт иП.Медавар (Na-

4ture,1953,V.172,P.603) описали длительное приживление аллот-

4рансплантатау мышей, которым в эмбриональномпериоде внутри-

4венновводили кроветворные клетки донорской линии. 0 4П.Медавар

4непосредственночерез стенку матки инъецировал в каждый зародыш

4беременной мыши взвеси клеток (селезенки и почки) от другой

4чистойлинии мышей. Если антигеном служиликлетки от мышей ли-

4нии В (черные), а воспринимали АГ эмбрионы мышей линии А (бе-

4лые), то в результате эмбрионы, подвергшиеся такой обработке,

4становились ареактивными (не вырабатывали АТ) в отношениикле-

4ток линииВ (черные). Когда родившиеся белые мышистали взрос-

4лыми, им сделали пересадку лоскутов черной кожи отмышей линии

4В. Этипересаженные лоскуты кожи прочно прижились, и у подопыт-

4ных мышей на фоне белой кожи ярко выступалиучастки черной ко-

4жи. Такое сосуществование генетически разныхклеток и тканей в

4одном организме называют 0химерой 4 (греч. — фантастическое су-

4щество сорганами разных животных). 0

4Если плод или невылупившийся птенец будут иметьконтакт с

4чужероднымиАГ-ми, — продукции АТ к последнимне будет. Мало

4того,такой организм и во взрослом состоянии не будет образовы-

4ватьпротив него антител и остается ареактивным. Такое состоя-

4ние«терпимости» организмов к чуждым АГ называется имммунологи-

4ческойтолерантностью (от лат. слова толерация- терпение). За

4этооткрытие М.Медавар был удостоен Нобелевской премии (1953). 0

— 4Одновременно аналогичный факт был получен чехословацким

4ученымМ.Гашеком, использовавшим технику эмбрионального параби-

4оза птиц.В 1953г. М.Гашек путем создания общего кровотока двух

4куриныхэмбрионов (соединением хорионаллантоисных оболочек) вы-

4вел цыплятс удивительными свойствами. При инъекцииим эритро-

4цитов другот друга они оставались ареактивными, т.е. не выра-

4батывалиантител против эритроцитов своего «напарника», отя

4способностьпродуцировать АТ против эритроцитов других кур сох-

4раняли./293/ 0

— 4Работы этих авторов основывались на более раннемоткрытии

— 2 -

4Оуэна/1945/, наблюдавшего стойкий эритроцитарный мозаицизм

4(сосуществование эритроцитов двух разных групп крови) у дизи-

4готныхтелят-двоен, имевших в эмбриональномпериоде общую пла-

4центу./344/82/ 0

Индукция толерантности у новорожденных, а вряде случаев и у

взрослых животныхк антигенам шигелл, лейшманий, микобактерий

снижаетсопротивляемость к последующему инфицированию соответс-

твующимвозбудителем и снижает или совсем снимает протективный

эффектвакцинации. /307/ — НЕЛЬЗЯ ВАКЦИНИРОВАТЬ СРАЗУ ПОСЛЕ

РОЖДЕНИЯ

Критика клонально-селекционнойтеории

для объяснения феноменааутотолерантности

— Способность многих белков индуцировать ИО при введении их

с адъювантом

— Ограниченность числа аутоиммунных нозологий (меньше30)

при широкой ихраспространенности (Бернет предполагал в случае

каждогоиндивидуального аутоиммунногорасстройства специфичес-

куюиндивидуальную мутацию в рецептер-кодирующих генах).

— Факты наличия Т-клеток, реактивных к «своим» В-лимфоцитам

или макрофагам, уздоровых индивидуумов.

5- Способность АГ, идентифицированных как мишени аутоиммуни-

5тета,стимулировать Т-лимфоциты здоровых людей. К подобным АГ

5относятосновной белок миелина, белки теплового шока, ацетилхо-

5линовыйрецептор, пероксидазу щитовидной железы. /7578/93/

5- У Т-лимфоцитов к Iа-белкам (тимуса)в отличие от остальных

5собственныхбелков организма возникает гиперреактивность, а не

5резистентность.(из доклада-1986г.)

2. Унифицированная _теория индукциитолерантности к «своему»

среди тимоцитов.

Т-клетки обучаются распознавать АГ HLA _в тимусе ..

1Процесс двойной селекции втимусе. 0

а) _Сильная связь . соспецифическими лигандами HLA АПК ведет к

активации клонотипических Тх через Т-клеточный рецептор

(ТСR) с программированием в _апоптоз . (физиологический апоп-

тоз в тимусе).

_Положительная селекция .:

Гибнут клетки неаффинные к аутологичным АГHLA /2858к/98/,

4высокоаффинные Т-клетки соспецифичностью к собственным АГ

4HLA пролиферируют и погибают либомутируют в низкоаффинные

4Т-клетки /7563/85/;

б) При _отсутствии . интенсивноймежклеточной _связи . (HLA АПК+Тх)

клетки избегают этапа _негативнойселекции . в тимусе и фор-

мируют зрелый Т-клеточный репертуар. Согласноданной моде-

ли взаимодействием зрелых Т-клеток со«своим» в перифери-

ческих тканях не будет интенсивным./7603/93/

_Отрицательная селекция .:

Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селек-

ция) /2858к/98/;

4высокоаффинные аутореактивныеТ-клетки приобретают толе-

4рантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные — нет.

4/7563/85/

Механизмы развития толерантности

1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных

центрах в раннемонтогенезе (полностью не происходит). Индукция

толерантностиу зрелых Т- и В-лимфоцитов (лимфоциты в«спяч-

ке").Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.

52. Неспособность отвечать на свое

5- дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ

5(АГ-специфическиеТs).

3. Тs-зависимая активная супрессия — первоначально в пейеро-

вых бляшках (напериферии), затем в ЛУ и селезенке.

54. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в

5случаеТ-независимых АГ-ов).

5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA---иммунотолерант-

ность.

5Тs

5Тs специфически угнетаютантителообразование; выявляются в

5Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органовв тесном

5контакте сCD4+-хелперами. 0

5Тs индуцируются либо под воздействиемнизких, либо под воз-

— 3 -

5действиемвысоких концентраций концентраций АГ в отличие от 0 5Тх,

5индуцирующихсяоптимальными дозами, и в значительноболее ран-

5ние срокипосле воздействия АГ. Механизмспецифической Т-суп-

5рессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно,

5активностьHLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне

5процессакооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связа-

5на сраспознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ.

5Действие на Тs на CD4+-хелперы илиВ-лимфоцитов опосредуется

5черезряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических

5Т-супрессорныхфакторов. /7076/

2) 2Толерантность к 0 2чужеродным АГ

┌──────────────────┴──────────────────┐

│ │

3Естественная Искусственная

11.Генетически 0 1обусловленаая 0 │ 13. Индуцированная (вторичная)

1(первичная) 0 │ ── 76 1 ИД

Например, нечувствительность │-введение иммунодепрессантов

организма собаки к туберкулез│ (имуран, 6-меркаптопурин,

ным палочкам. (?) │ глюкокортикоиды, циклоспорин,

12.Классическая 0 │ антибиотики,антилимфоцитар-

— В период эмбриогенеза │ ная сыворотка)

(опыт: инъекция чужеродных │-облучение

клеток эмбриону── 76 0 ИО не │ — введение больших доз АГ

развивается) │ — 0,5мкг мыши ── 76 0ИО

— _Пероральнаятолерантность .-?│ — 500 мкг── 76 0 ареактивность

— толерантность к АГ пищи │-недостаток ИЛ-2 и других

(матери в процессе бере-│ компонентов ИС.(Толерантность,

менности) │ вероятно, играет важную роль -

— Поливалентный АГ + В-лим- │ в развитии новообразований.)

фоциты (с мембранными Ig) │ — введение антиидиотипических АТ

── 76 0толерантность │

Введение в неонатальном периоде небольшихколичеств антииди-

отипическихантител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие

соответствующийидиотип: В-клетки и регулирующиесоответствую-

щие Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоя-

нии.( 2В-клеточная толерантность 0) /7569/ Сходное состояние толе-

рантности наблюдается во взрослом организме по отношению к

внутреннимидиотопным АГ (=детерминантам антиидиотипических

АТ). 4Спомощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно выз-

4ватьстимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ — ПОВТОР 0

───────────────────────────────────────────────────────────────

2ЗАПУСК ИММУННОГООТВЕТА

Различают первичный ИО (на первое введениеАГ в организм),

вторичный ИО ((на последующиепоявления в организме).

Иммунный ответ базируется на способности клеток иммунной

системы отличать«свое» от «чужого» и представляет собой ряд

последовательныхэтапов: распознавание антигена, еготрансфор-

мацию(переработку) и элиминацию из организма. /7072/

3Организменный уровень

Взаимодействие ИКК и подключение АГ-специфического звена ИС

могутосуществляться только в ее специализированных органах.

Пути попадания АГ в лимфоидные органы.

1) АГ циркирует по организму и с током лимфыили крови попа-

дает в ЛУ илиселезенку. В том случае АГ связывается ипрезен-

тируетсямакрофагами и В-лимфоцитами. /2800к/

— _Корпускулярный АГ . (в составе клеток, фрагментовклеток,

агрегатов) поглощаются и _презентируются макрофагами .;

— _растворимый АГ ., вероятно, преимущественно презентируются

_В-лимфоцитами ., поскольку условием проникновения АГ в эти

клетки является его связывание с АГ-распознающим рецепто-

ром BCR. Это происходит в наружных слоях коры ЛУ, вокруг

фолликулов. В результате на поверхностиэтих клеток вскоре

появляются молекулы HLA II класса, многиеиз которых несут

пептидные фрагменты АГ. /2800к/

42) АГ попадает в ЛУ слимфоцитами (после контакта с АГ в

4кровеносном русле частьлимфоцитов оседает в лимфоидных

4органах), 0 — ?

3) Попадание АГ через дендритные клетки. В этом случае АГ

связываетсябелыми отростчатыми _эпидермоцитами (клетками Лан-

_герганса .), подвергается процессингу с образованиемкомплекса с

— 4 -

продуктами HLA IIкласса. Под действием ГМ-КСФ, альфа-ФНО и

других цитокинов, выделяемых активированнымикератиноцитами,

белые отростчатыеэпидермоциты поступают в эфферентную лимфу и

достигаютрегионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифферен-

цируются черезстадию вуалевой клетки в зрелые дендритные (ин-

тердигитальные)клетки, экспрессирующие вспомогательные молеку-

лы CD80/86и, следовательно, способные эффективнопредставлять

антигенный пептидТ-хелперу. Клетки локализуютсяисключительно

в тимусзависимыхзонах (в ЛУ — в паракортикальной зоне). К это-

му временизавершается обработка (процессинг) АГ и его экспрес-

сия в составемолекулы HLA II класса. В такой форме пептид пре-

зентируетсяТ-хелперам. /2800к-с.317/

Через несколько минут после проникновения АГв ЛУ развивает-

ся процесс, обозначаемый как 3улавливаниелимфоцитов 0. Афферент-

ная лимфадоставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной специфичнос-

ти. Лимфоциты,способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задер-

живаются, тогда как лимфоциты, принадлежащие другим клонам,

продолжают рециркуляцию.Продолжительность процесса улавливания

(рекрутирования)лимфоцитов — несколько часов. /2800к/99/

Основой процесса служат ранние проявления локального воспа-

ления (в ЛУ).Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют

«коктейль»воспалительных цитокинов — ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6,

КСФ, хемокины идр., что обусловливает развитие сосудистых и

клеточныхреакций, свойственных воспалению. Повышается интен-

сивностькровотока через ЛУ и рециркуляция через него лимфоци-

тов. /2800к/

Описано развитие неотвечаемости на АГ послеудаления регио-

нарного ЛУ черезнесколько часов после введения этого АГ: прак-

тически всеклетки, способные обеспечить специфический ИО, ока-

зались«сосредоточенными» к этому моменту в удаленном узле.

/2800к/

3Тканевой/органный уровень

3Клеточный уровень

_Для активации ИКК необходимо 2 сигнала:

— специфический (АГ, HLA II /комплекс АГ-Iа/,...) /для Тк

достаточен ИЛ-1/

— неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.)

По набору АГ-связывающих рецепторов Т- иВ-лимфоциты чрезвы-

чайнонеоднородны. Каждый лимфоцит еще до контакта с АГ несет

определенныйнабор рецепторов, специфичных для определенных

структурно-сходныхантигенов. Наличие большого числа групп -

клонов лимфоцитов- обеспечивает сособность организма отвечать

практически налюбые антигены. /7072/

3Субклеточный уровень

Начальную стадию ИО, в течение которогопроисходит обработка

антигенногоматериала, можно условно разделить на 4 этапа.

1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг,пиноцитоз).

2) Расщепление АГ (процессинг).

3) Экспрессия фрагментов антигена и Ia-подобного белка на

поверхностьклетки.

4) Представление (презентация) антигенаТ-клеткам. /2459к/

3Биохимический уровень

_1) Эндоцитоз АГАПК-ми

АГ взаимодействует с поверхностьювспомогательной клетки за

счет рецепторовIg, Fc, С3 или за счет неспецифическогосвязы-

вания с мембранойклетки. Образующиеся фагоцитарные и пиноци-

тарные пузырькипогружаются внутрь клетки и сливаются с лизосо-

мами. /2459к/

2АПК (АГ-презентирующиеклетки)

4[А-клетки (accessory — добавочные или adherens — прилипающие

4/заспособность активно прикрепляться к стеклу/).

4Для АПК характерно

4-прилипание к стеклу

4-резистентность к облучению

4-низкая плотность (выделяются вградиенте плотности)

— 5 -

4-специфическеи маркеры.

4MIKF — фактор, способствующийэкспрессии Ia-молекул.] 0

Критериями АПК является

1. способность синтезировать ИЛ-1

2. наличие АГ HLA II на поверхности.

АПК являются:

— 2макрофаги 0 перитонеальнойполости, селезенки, тимуса, кост-

ного мозга, альвеолярные макрофаги,

— 2эндотелиальные клетки 0(меньше 1% — стимуляция — 100% с

Iа-белком),

ЭК. Под влиянием антигенного воздействияна клетках со-

судистого эндотелия экспрессируются АГ HLAI класса; акти-

вированные Т-клетки и их продукты (ИФ и др.-?) вызывают

стабильную экспрессию АГ HLA IIкласса. Аналогичные изме-

нения происходят с клетками гладкоймускулатуры сосудов и

с фибробластами под действием ИФ. — Вследствие этих из-

менений активируется дополнительный притокк месту реакции

АГ-специфических Т-лимфоцитов. /5933/84р/

— 2клетки Лангерганса 0(составляют 4% эпителиальных клеток ко-

жи; если убрать Iа белки с клетокЛангерганса, то противо-

опухолевый иммунитет может подавляться),

— фолликулярные дендритные и ретикулярные 2дендритные клетки 0,

(ДК составляют 5-10% общего количества макрофагов; однако

в отличие от макрофагов у них при активации не синтезиру-

ются Pg и другие вещества и пр. ДК являются производными

клеток Лангерганса из кожи (миграция вЛУ). /7611/90/

РИСУНОК ДК

(Шипики АГ; к шипикам подходят окончанияаксона)

На клональном уровне выявленагетерогенность в способности

Тх отвечать на АГ, представляемыймакрофагами и ДК: от-

дельные клоны отвечают на АГ,представленный только ДК или

на макрофаги./7567/86/

— 2активированные 0 зрелые 2В-клетки 0(Ia-белок находится в комп-

лексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клеткии ПК не являют-

ся АПК/,

— купферовские клетки, интердигитирующиеклетки,

— часть эпителиальных клеток кишечника,

— Р-клетки

— астроциты /7575/85/, глиальные клетки(аналоги макрофагов).

Роль АПК заключается в переработке АГ, его транспорте во

вторичные лимфоидные органы и презентации — представлении АГ

лимфоцитам./7072/

в/в — селезенка

в/кож. — в ЛУ — ДК (дендритные клетки)

п/кож. --- -"-

_2) Расщепление АГ( 2процессинг 0)

Т-клетки не реагируют с нативным,непроцессированным АГ.

В фаголизосоме происходят переработка АГ,расщепление белков

на короткиепептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаи-

модействуютс Ia-белком, который образуется в той же клетке.

Комплекс Ia-белкаи АГ экспрессируется на поверхность, гдерас-

познается ИКК-ми(иммуно-компетенстными клетками). /2459к/

5Синтезированный de novo белокпоступает в цитоплазму, где

5происходитчастичный протеолиз и антигенныйпептид в составе

5«АТФ-связывающейкассеты» (которая защищает от полного протео-

5лиза)поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплекси-

5руется ссобираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи

5переноситсяв плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс

5(!?)вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной пос-

5ледовательности./93-10К1137-Им-ия/

Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для

растворимыхАГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные отом, что

вспомогательныеклетки способны представлять не толькораство-

римый, но икорпускулярный антиген. /2459к/95/

Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих анти-

ген, регулируюттри генетических локуса HLA-TAP, DM иLMP, оп-

ределяющиеих взаимодействие с антигенами. Первыми в систему

процессингаразличных экзогенных антигенов включаются молекулы

HLA-LMP 42 0и HLA-LMP 47 0, которыеэкспрессируются под влиянием гам-

ма-ИФ. Онизапускают протеолиз в протеосомах и регулируют при-

— 6 -

мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.

Протеосомапредставляет собой ферментный комплекс из 24 белко-

выхсубъединиц. Две цепи молекул HLA IIкласса синтезируются в

эндоплазматическомретикулуме, временно соединяются стретьей,

инвариантнойIi(CD74) цепью, которая предотвращает связывание

их саутопептидами. /2584к/ Затем этоткомплекс переносится в

эндосомы,где связывается с соответствующимпептидом-антигеном

длиной 9-25аминокислот, вытесняющим инвариантную Iiцепь. Пу-

тем слиянияэндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-

ся сантигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пеп-

тидаинвариантной цепи и замену егоспецифическим пептидом-ан-

тигеномосуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие

этот процесс./2854к/99/

_Молекулы HLA I класса .постоянно синтезируются в ЭПР клетки и

стабилизируютсябелком _калнексином … Эндогенные и вирусные анти-

геныпредварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме-

ром 8-11аминокислотных остатков. При связываниис АГ-пептидом

калнексинотщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью

транспортныхбелков HLA-TAP (transporter of antigen processing)

на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-суп-

рессорам/киллерам./2854к/

В связь с конкретным пептидом-антигеномвступают конкретные

аллельныеспецифичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз-

навание антигена./2854к/99/

4Фрагмент АГ связывается с«карманом», объем которогодоста-

4точен длясвязывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида

4стабилизируетопределенную «рабочую» конформацию HLA I класса и

4в такомвиде комплекс транспортируется к поверхностной мембране

4клетки./11.53.228-91/

4HLA II постоянно рециркулирует между поверхностьюклеток,

4гдепроисходит связывание с пептидными факторами и цитоплазмен-

4нымиэндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.

4/10.53.143-91/Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в

4мембранефосфатидилинозитолом. Не исключено, чтоАГ может реа-

4гировать ис другими структурами поверхностной мембраны клеток.

4/7621/86/

1Альтернативный путь метаболизмаАГ 0 ДК. Эффективен для перера-

ботки малыхколичеств АГ. В отличие от классического пути пере-

работки АГмакрофагами, в АПМ главная роль подоставке АГ спе-

цифическим 1В-клеткам 0 зародышевых центров ЛУ отводится фоллику-

лярным ДК (ФДК).Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) соп-

ровождаетсяпоявлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме

ИК, часть которыхзадерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако вподкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефаго-

цитирующимиклетками с дендритной морфологией. (Последние, воз-

можо, являютсяпредшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на

своейповерхности или в складках мембраны иперемещаются к пе-

риферическойстор

еще рефераты

Еще работы по медицине

Реферат по медицине

Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок

29 Августа 2013

Реферат по медицине

Частная инфекционная иммунология. Особенности иммунитета при бактериальных и вирусных инфекциях

29 Августа 2013

Реферат по медицине

К-Лимфоциты. Естественные клетки киллеры (ЕКК)

29 Августа 2013

Реферат по медицине

Система комплемента (подробная характеристика)

29 Августа 2013