ronl

Реферат: Макрофаги перитонеального экссудата как модель фагоцитоза и нарушений фагоцитарной активности

                                            Содержание

  Краткий экскурс в историю……………………………………………………………………………………………… 2

Современное состояние учения офагоцитозе……………………………………………………………..5

 Макрофагиперитонеального экссудата как модель  

 фагоцитоза  и  нарушений  фагоцитарной активности…………………………………………….13

         Получениемодели………………………………………………………………………………………………………….14

         Методы регистрации результатов…………………………………………....................................................14

                                 Некоторые моделируемые процессы

  СНИЖЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ

  МАКРОФАГОВ МЫШЕИ В УСЛОВИЯХ СОЧЕТАННОГО

  ПРИ­МЕНЕНИЯ СТАФИЛОКОККОВОГО  ЭНТЕРОТОКСИНА ТИПА А И ЭНДОТОКСИНА………………………………………………17

 ОТМЕНАУСИЛИВАЮЩЕГО ФАГОЦИТОЗ ДЕЙСТВИЯ ОПСОНИНОВ

 С ПОМОЩЬЮ  ФРАГМЕНТОВ АНТИТЕЛ ПРОТИВ Fc-РЕЦЕПТОРОВ МАКРОФАГОВ……………………………...................................18

                

 УСИЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ХИТОЗАНАРЕАКЦИИ

 КОНТАКТНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОФАГА С ТИМОЦИТАМИ  invitro…………………………………………………………..19

 АКТИВАЦИЯ ФАГОЦИТАРНЫХ КЛЕТОК И КЛЕТОЧНОГО

 ИММУНИТЕТА СИНТЕТИЧЕСКИМИ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТАМИ………………………………………………………………………………20

АКТИВАЦИЯМАКРОФАГОВ   ПОД ВЛИЯНИ­ЕМ СИНТЕТИЧЕСКОГОАНТИОКСИДАНТА……………………………………………… 22

ФАГОЦИТАРНАЯ АКТИВНОСТЬ МАКРОФАГОВ

ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ЭКССУДАТА  МЫШЕЙ ДЕЙСТВИИ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ………………………………………………………23

ИЗУЧЕНИЕФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ В

ОТ­НОШЕНИИYERSINIAPESTISС ДЕФЕКТНЫ­МИ И ПОЛНОЦЕННЫМИ   FRA-ГЕНАМИ…………………………………………………25

ВЛИЯНИЕМОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИРОДНОГО

ПРОИСХОЖДЕНИЯНА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МАКРОФАГОВ……………………………………………………………….26

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЕМАКРОФАГИ КАК МОДЕЛЬ

ДЛЯИЗУЧЕНИЯ АТЕРОГЕННОГО  ПОТЕНЦИАЛАСЫВОРОТКИ КРОВИ……………………………………………………………………...29

ВЛИЯНИЕГАМК, ГОМК И ГЛУТАМИНОВОИ

КИСЛОТЫНА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ  АКТИВНОСТЬ ФАГОЦИТОВ……………………………………………………………………………32

                                 

Заключение………………………………………………………………………. ……………………………………………………………33

Некоторые другие моделиизучения фагоцитоза………………………………………………………………   34

Литература…………………………………………………………………………………………………………………………………………36

                     Краткий экскурс в историю

Более 100 лет прошло с моментаоткрытия фагоцитар­ной теории, созданнойнашим великим натурали­стом,лауреатом Нобелевской премии И. И. Меч­никовым.Открытие, осмысление явления фагоци­тоза и формулирование в общих чертахоснов фагоцитарной теории было сделано им в декабре 1882 г. В 1883 г. он изложил основы новой фаго­цитарной теории вдокладе «О целебных силах организма» вОдессе на VIIсъезде естествоиспы­тателей и врачейи опубликовал их в печати. Были впервые высказаны основные по­ложения фагоцитарной теории, которые И. И. Мечников развивал в последующем на протяжении всей своей жизни. Хотя сам фактпоглощения живыми клетками других частиц был описан многими натуралистамизадолго до ученого, однако только он дал блестящее толкование огромной ролифагоцитов в защите организма от болезнетворных микробов.

Много позже к70-летнему юбилею ученого коллега и друг И. И.Мечникова Эмиль Ру напи­шет: «Сегодня, мойдруг, Вы наблюдаете доктри­нуфагоцитоза со спокойным удовлетворением отца, дитя которого сделалохорошую карьеру в мире, но сколько беспокойств оно Вам доста­вило! Его появление вызвало протесты и сопро­тивление и в течение двадцати лет Вам пришлось сражаться за него». Доктрина фагоцитоза «… однаиз наиболее плодотворных в биологии: онасвязала явление иммунитета с внутриклеточ­ным пищеварением, она объяснила наммеханизм воспаления и атрофии; она оживила патологи­ческую анатомию,которая, не будучи в состоя­нии датьприемлемое объяснение, оставалась чисто описательной… Ваша эрудициятакая об­ширная и верная, что она служит всему миру».

И. И. Мечников утверждал, что«… иммунитет в инфекционных болезняхдолжен быть приписан активной целлюлярной деятельности. Среди кле­точныхэлементов фагоциты должны занять пер­воеместо. Чувствительность и подвижность, способность поглощать твердыетела и выраба­тывать вещества, могущие разрушать и перева­ривать микробов — вот главные факторы деятельностифагоцитов. Если эти свойства в достаточ­ноймере развиты и парализуют патогенное действие микробов, тогда животноеот природы иммунно… когда фагоциты необнаруживают наличия всех или одного из этих свойств в доста­точной степени, тоживотное восприимчиво к ин­фекции...».Вместе с тем, если бактериальные продукты вызывают у фагоцитовотрицательный хемотаксис или, если при положительном хемо­таксисе фагоциты непоглощают бактерий или поглощают, но не убивают их, — также развива­етсясмертельная инфекция. Решение фундамен­тальных проблем сравнительнойэмбриологии и биологии, приведшее ккрупнейшим открытиям ученого, позволило И. И. Мечникову установить, что «фагоцитоз чрезвычайно распространен в жи­вотноммире… как на самой низшей ступени животнойлестницы, например, у простейших, так и… у млекопитающих животных ичеловека… фа­гоциты представляютсобой мезенхимальные клетки».

И. И. Меч­ников был в то же время первым, кто занялсясравнительным изучением явления фагоцитоза. Внимание ученого было обращено нетолько на традиционные лабораторные объекты, но и на таких представителей мираживотных, как даф­нии, морские звезды, крокодилы, обезьяны. Сравнительноеизучение фагоцитоза было необ­ходимо И. И. Мечникову для доказательствавсеобщности явлений поглощения и разрушения чужеродного материалафагоцитирующими мононуклеарами, широкого распространения в при­роде изучаемойим формы иммунологической за­щиты.

Клеточная теория Мечникова сразу наткнулась насопротивление. Прежде всего она была предложена в то время, когдабольшинство патологов видели в воспалительной реакции, а также в связанных сней микрофагах и макрофагах не защитную, а вредоносную реакцию. В то времясчитали даже, что, хотя фагоцитирующие клетки действительно способны поглощатьболезнетворные микроорганизмы, это приводит не к разрушению возбудителя, а кпереносу его в другие части тела и распространению болезни. Также в тот периодвремени интенсивно развивалась гуморальная теория иммунитета, основы которойбыли заложены П.Эрлихом. Были открыты антитела и антигены, были выявленымеханизмы гуморальной устойчивости организма против некоторых патогенныхмикроорганизмов и их токсинов (дифтерия, столбняк и др.).  Как это ни странно, но два таких открытия немогли некоторое время ужиться вместе. Позднее в 1888 г. Наттолл нашел всыворотке нормальных животных вещества, токсичные для некоторыхмикроорганизмов, и показал, что такие антибактериальные свойства значительноповышаются в результате иммунизации животного. В дальнейшем было обнаружено,что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которыхприводит к лизису бактерий: термостабильный фактор, затем идентифицированныйкак сывороточные антитела, и термолабильный фактор, названный комплементом, илиалексином (от греч. aleksein — защищать).Учениксамого Мечникова Борде описал лизис эритроцитов гуморальными антителами икомплементом, и большинство исследователей стали соглашаться с Кохом, чтопобеду одержали гуморалисты.Мечников и егоученики отнюдь не собирались сдаваться. Были поставлены простые опыты, вкоторых микробы, помещенные в маленький мешочек из фильтровальнойбумаги, защищающий их от фагоцитов, сохраняли свою вирулентность, хотябуквально купались в тканевой жидкости, богатой антителами. ВАнглии сэр Элмрот Райт и С. Р. Дуглас попыталисьпримирить различия между этими двумя школами в своих капитальныхисследованиях процесса опсонизации (от греч. opsonein — делатьсъедобным). Эти ученые утверждали, что клеточный и гуморальный факторы являютсяодинаково важными и взаимозависимыми в том отношении, что гуморальные антитела,специфически реагируя со своей мишенью — микроорганизмом, подготавливаютего к фагоцитозу макрофагами.

В 1908 г. Шведская академия удостоила Нобелевской премии по медицинесовместно Мечникова — основателя клеточного направления и Эрлиха — олицетворявшего гуморалистские идеи того времени.Они были удостоены премии в качестве «признания их работ поиммунитету».

 Заслуга Мечниковасостоит не только в создании им гениальной теории.<span Arial CYR",«sans-serif»">

Еще ранее он начал изучать заразные болезничеловека и домашних животных: вместе со своим учеником Н. Ф. Гамалеей он изучалтуберкулез, чуму рогатого скота, искал способы борьбы с вредителями сельскогохозяйства. К 1886 г. относится одно из важнейших событий в истории русскоймедицины. Летом этого года в Одессе начала работать созданная Мечниковым и еготалантливым учеником Н. Ф. Гамалеей первая русская бактериологическая станция.Он создал в России крупнейшую научную школу микробиологов. Выдающиеся ученые Н.Ф. Гамалея, Д. К. Заболотный, Л. А. Тарасевич и многие другие были учениками И.И. Мечникова. Илья Ильич Мечников умер в 1916 году, до конца жизни занимаясьвопросами иммунологии и клеточного иммунитета. А наука об иммунитете быстро истремительно развивалась. В этот период было необычайно много работ и ученых,изучавших факторы внутренней защиты организма.

   Период с 1910 по1940гг. был периодом  серологии.  В это время было сформулированоположение о специфичности и о том,  чтоАТ  являются естественными,высоковариабельными глобулинами. Большую роль  здесь сыграли работы Ландштейнера, который пришел в выводу, что  специфичность антител не являетсяабсолютной.

   С 1905 появилисьработы (Сarrel,  Guthrie) потрансплантации органов. В 1930г. К.Ландштейнер открывает группы крови. Работамипо фагоцитозу, бактериофагии,  вирусам,патогенезу чумы занимается Амадей Боррель. Премия присуждена Ф. МакфарлейнуБернету (1899 — 1985) и Питеру Медавару (1915 — Англия) «за открытиеприобретенной иммунолотической толерантности». Медавар показал, что отторжение чужеродногокожного трансплантата подчиняется всем правилам иммунологической специфичности,и в основе его лежат такие же механизмы, как и при защите от бактериальных ивирусных инфекций. Последующая работа, которую он провел вместе с рядомучеников, заложила прочную основу для развития трансплантационнойиммунобиологии, которая стала важной научной дисциплиной и в дальнейшемобеспечила многие достижения в области клинической трансплантации органов. Бернетопубликовал книгу «Образование антител» (1941 г.). Со своим коллегой, ФранкомФеннером, Бернет утверждал, что способность к иммунологическим реакциямвозникает на сравнительно поздних стадиям эмбрионального развития и при этомпроисходит запоминание существующих маркеров «своего» у антигенов,присутствующих в данный момент. Организм в последующем приобретает к нимтолерантность и не способен отвечать на них иммунологической реакцией. Всеантигены, которые не запомнились, будут восприниматься как «не свои» и смогут вдальнейшем вызывать иммунологический ответ. Было высказано предположение, чтолюбой антиген, введенный в течение этого критического периода развития, будетзатем восприниматься как свой и вызывать толерантность, в результате чего несможет в дальнейшем активировать иммунную систему. Эти идеи были далее развитыБернетом в его клонально-селекционной теории образования антител. ПредположенияБернета и Феннера были подвергнуты экспериментальной проверке в исследованияхМедавара, который в 1953 г. на мышах чистых линий получили четкое подтверждениегипотезы Бернета — Феннера, описав феномен, которому Медавар дал названиеприобретенной иммунологической толерантности.

   В  1969г. одновременно  несколькими  авторами (Р.Петров, М.Беренбаум, И.Ройт) былапредложена    трехклеточнаясхема  кооперации  иммуноцитов виммунном ответе (Т-,  В-лимфоцитов имакрофагов), определившая на многие годы изучение механизмов иммунного ответа, субпопуляционной организации клеток системы иммунитета.

Существенную роль в этих исследованиях сыграликинематографические методы. Возможность непрерывного динамического изучениямикробиологических объектов invivoи invitro в условиях, совместимыхс их жизнедеятельностью, визуализация невидимых для человеческого глаза электромагнитныхизлучений, регистрация как быстрых, так и медленных процессов, управлениемасштабом времени и некоторые другие характерные особенности исследовательскойкинематографии открыли большие и во многих отношениях уникальные возможностидля изучения взаимодействия клеток.

Представлениео фагоцитах за истекшее время подверглось существенной эволюции. В 1970 г. VanFurthи соавт.предложили новую классификацию, выделяющуюМФ из РЭС в от­дельную системумононуклеарных фагоцитов. Исследователи отдали дань уважения И. И. Меч­никову,пользовавшемуся термином «мононуклеарный фагоцит» еще в начале XXвека. Фагоцитарная теория не стала, однако, неиз­меняемойдогмой. Непрерывно накопляемые нау­кой факты изменили и усложнили понимание техявлений, в которых фагоцитоз казался решаю­щим или единственным фактором.

Можно утверждать, что в наши днисозданное И. И. Мечниковым учение о фагоцитах пережива­ет свое второе рождение,новые факты значитель­но обогатили его, показав, как это и предсказы­вал ИльяИльич, огромное общебиологическое значение. Теория И. И. Мечникова явилась мощ­ныминдуктором прогресса иммунологии во всем мире, большой вклад в него внеслисоветские ученые. Однако и сегодня основные положения теории остаютсянезыблемыми.

Первостепенное значение фагоцитарнойсисте­мы подтверждается созданием в США общества ученых, занимающихся изучениемретикулоэндотелиальной системы (РЭС), издается специальный «JournalofReticulo-EndothelialSociety».

 В последующие годы развитие фагоцитарнойтеории связано с открытием цитокиновой регуляции иммунного ответа и, конечно,изучения влияния цитокинов на клеточный ответ в том числе и макрофагов. На зареэтих открытий стоя ли работы таких ученых, как  Н.Ерне,

 Г. Келер, Ц. Милштейн.

В СССР бурный интерес к фагоцитам исвязанным с ними процессами наблюдался в 80-е годы. Здесь необходимо отметить работы А.Н.Маянского, изучавшеговлияния макрофагов не только в свете их иммунной функции. Он показал значениеклеток РЭС на функционирование таких органов как печень, легкие, желудочно-кишечныйтракт. Работы также проводили А.Д. Адо, В.М.Земсков, В.Г.Галактионов,эксперименты по изучению работы МФ в очаге хронического воспаления ставилСеров.

Следует сказать, что в 90-е годыинтерес к неспецифическому звену иммунитета упал. Отчасти это можно объяснитьтем, что все усилия ученых были в основном устремлены к лимфоцитам, но особенно– к цитокинам. Можно сказать, что сейчас продолжается «цитокиновый бум».

Однако это ни в коем случае неозначает, что актуальность проблемы упала. Фагоцитоз составляет пример тогопроцесса, интерес к которому не может пропасть. Будет открытие новых факторовстимулирующих его активность, будут обнаружены вещества угнетающие РЭС. Будутоткрытия, уточняющие тонкие механизмы взаимодействия МФ с лимфоцитами, с клеткамиинтерстиция, с антигенными структурами. Особенно это может быть актуальносейчас в связи с проблемой опухолевого роста и СПИД’а. Остается надеяться, чтов ряду открытий, начатых великим Мечниковым, будут стоять имена русских ученых.

СОВРЕМЕННОЕСОСТОЯНИЕ УЧЕНИЯ О ФАГОЦИТОЗЕ

Основныеположения о фагоцитах и систе­ме фагоцитоза, блестяще сформулированные И. И.Мечниковым и разработанные его учениками и последователями, надолго определи­лиразвитие этого важнейшего направления био­логии и медицины. Идея опротивоинфекционном иммунитете, которая так увлекла современников И. И.Мечникова, сыграла решающую роль в ста­новлении клеточной иммунологии, эволюциивзглядов на воспаление, физиологию и патологию реактивности и резистентностиорганизма. Па­радоксально и вместе с тем закономерно, что уче­ние о фагоцитозеначалось с крупных обобщений и концепций, которые на протяжении многих летдополнялись фактами частного характера, мало повлиявшими на развитие проблемы вцелом. Волна современной иммунологической информа­ции, изобилие изящных методови гипотез напра­вили интересы многих исследователей в сторону изучениялимфоцитарных механизмов клеточного и гуморального иммунитета. И еслииммунологи быстро поняли, что без макрофага им не обой­тись, то судьба другогокласса фагоцитирующих клеток — полинуклеарных (сегментоядерных) лейкоцитов — донедавнего времени оставалась неясной. Только теперь можно с уверенностьюсказать, что и эта проблема, сделав за последние 5—10 лет качественный скачок,прочно утверди­лась и успешно развивается не только иммуноло­гами, но ипредставителями смежных профес­сий — физиологами, патологами, биохимиками,клиницистами. Изучение полинуклеарных фаго­цитов (нейтрофилов) — один изнемногих при­меров в цитофизиологии, а тем более в иммуно­логии, когда числоисследований на объекте «че­ловеческого происхождения» превосходит количе­створабот, выполненных в эксперименте на жи­вотных.

Сегодняучение о фагоцитозе — это совокуп­ность представлений о свободных и фиксирован­ныхклетках костномозгового происхождения, которые, обладая мощным цитотоксическимпо­тенциалом, исключительной реактивностью и вы­сокой мобилизационнойготовностью, выступают в первой линии эффекторных механизмов иммунологическогогомеостаза. Противомикробная функция воспринимается как частный, хотя и важный,эпизод этой общей стратегии. Доказаны мощные цитотоксические потенции моно- иполинуклеарных фагоцитов, ко­торые, кроме бактерицидности, находят выраже­ние вуничтожении малигнизированных и иных форм патологически измененных клеток,альтерации тканей при неспецифическом воспалении в иммунопатологическихпроцессах. Если нейтрофилы (доминирующий тип полинуклеаров) почти всегда нацеленына деструкцию, то функции мононуклеарных фагоцитов сложнее и глубже. Ониучаствуют не только в разрушении, но и в созидании, запуская фибробластическиепроцессы и репаративные реакции, синтезируя комплекс био­логически активныхсубстанций (факторы комп­лемента, индукторы миелопоэза, иммунорегуляторныебелки, фибронектини пр.). Сбы­вается стратегический прогноз И. И. Мечникова,который всегда смотрел на фагоцитарные реак­ции с общефизиологических позиций,утверждая значение фагоцитов не только в защите от «вред­ных деятелей», но и вобщей борьбе за гомеостаз, которая сводится к поддержанию относительногопостоянства внутренней среды организма. «При иммунитете, атрофии, воспалении иизлечении, во всех явлениях, имеющих величайшее значение в патологии, участвуютфагоциты».

 Мононуклеарные фагоциты, которые ранее относилик ретикулоэндотелиальной системе, выделе­ны в самостоятельное семейство клеток— систе­му мононуклеарных фагоцитов, которая объеди­няет моноциты костногомозга и крови, свобод­ные, и фиксированные тканевые макрофаги. Доказано, что,выходя из крови, моноцит ме­няется, адаптируясь к условиям той среды, в ко­торуюпопадает. Это обеспечивает специализа­цию клетки, т. е. максимальноесоответствие тем условиям, в которых ей предстоит «работать». Не исключена идругая альтернатива. Подобие мо­ноцитов может быть чисто внешним (как это слу­чилосьс лимфоцитами), и часть из них предетерминирована к трансформации в различнеевари­анты макрофагов. Гетерогенность зрелых нейтрофилов хотя и существует, новыражена гораздо слабее. Они почти не меняются морфологически, попадая в ткани,в отличие от макрофагов жи­вут там недолго (не более 2—5 сут) и явно необладают пластичностью, присущей моноцитам. Это высокодифференцированныеклетки, кото­рые практически заканчивают свое развитие в костном мозге. Неслучайно, известные в прошлом попытки отыскать корреляцию между сегментациейядра и способностью лейкоцитов к фагоцитозу не увенчались успехом. Тем не менееидея о функциональной неоднородности морфологически зрелых нейтрофилов продолжа­етполучать подтверждения. Известны различия между нейтрофилами костного мозга иперифе­рической крови, нейтрофилами крови, тка­ней и экссудатов. Причины ифизиоло­гический смысл этих особенностей неизвестны. По-видимому, изменчивостьполинуклеаров в от­личие от моноцитов-макрофагов носит тактиче­ский характер.

    Изучение фагоцитоза ведется согласноклассическим постулатам И. И. Мечникова о фазах фагоцитарной реакции —хемотаксису, аттракции (связывании)и поглощении,уничтожении (переваривании). К характеристике каждого из этих процессов внастоящее время приковано внимание, им посвящают монографии, обзоры. Результатымногочисленных исследований позво­лили углубиться в суть этих реакций,конкретизи­ровать молекулярные факторы, лежащие в их ос­нове, нащупать общиеузлы и вскрыть частные механизмы клеточной реактивности. Фагоцитоз служитпрекрасной моделью для изучения мигра­ционной функции, пространственнойориентации клеток и их органелл, слияния и новообразова­ния мембран, регуляцииклеточного гомеостаза и других процессов. Иногда фагоцитоз нередко отождествляютс поглощени­ем. Это явно неудачно, ибо нарушает исторически сложившееся представлениео фагоцитозе как об интегральном процессе, который объединяет сумму клеточныхреакций, начиная с распознавания объекта и кончая его разрушением илистремлением к разрушению. С функциональной точки зрения фагоциты могутпребывать в двух состояниях — покоящемся и активирован­ном. В наиболее общемвиде активация — есть результат преобразования внешнего стимула в реакциюэффекторных органелл. Больше пишут об активированном макрофаге, хотя в прин­ципето же самое можно сделать и для полинук­леаров. Надо выбрать лишь точку отсчета— к примеру, функциональный статус в сосудистом русле нормального организма.Активация разли­чается не только степенью возбуждения индиви­дуальных клеток,но и масштабом охвата клеточ­ной популяции в целом. В норме активированонебольшое количество фагоцитов. Появление раз­дражителя резко меняет этотпоказатель, отра­жая подключение фагоцитов к реакциям, корри­гирующимвнутреннюю среду организма. Стремление проактивировать фагоцитарную систему,усилив тем самым ее эффекторные возможности, неоднократно звучало в работах И.И. Мечнико­ва. Современные исследования по адъювантам, биологическим ифармакологическим модулято­рам мононуклеарных и полинуклеарных фагоци­тов посуществу развивают эту мысль с позиций межклеточной кооперации, общей и частнойпа­тологии. В этом видится перспектива рациональ­ного воздействия навоспаление, репаративные и регенеративные процессы, иммунопатологию, резистентностьк острому и хроническому стрессу, устойчивость к инфекциям, опухолям и пр.

Многие признакиактивации стереотипны, повторяясь у всех фагоцитирующих  клеток. К ним относятся изменение активности лизосомальных и мембранных ферментов,усиление энергетиче­ского и окислительного метаболизма, синтетических исекреторных процессов, изменение адгезивных свойств и рецепторной функцииплазматической мембраны, способности к случайной ми­грации и хемотаксису,поглощению и цитотоксичности. Если учесть, что каждая из этих реакций по своейприроде интегративна, то количество ча­стных признаков,  по  которым можно   судить о возбуждении клеток,будет огромным.

Один итот же раздражитель способен индуцировать все или большинство признаков актива­ции.Однако это, скорее, исключение, чем прави­ло. Сегодня многое известно оконкретных меха­низмах, реализующих эффекторные свойства моно и полинуклеарныхфагоцитов. Расшифрована структурная основа двигательных реакций, открытыорганеллы, обес­печивающие векторную ориентацию в простран­стве, изученызакономерности и кинетика образо­вания фаголизосом, установлена природа цитотоксичностии бактерицидности, определены син­тетические и секреторные потенции, обнаруженырецепторные и каталитические процессы в плаз­матической мембране и пр.Становится все более очевидным, что дискретные проявления клеточ­нойреактивности обеспечиваются или по крайней мере инициируются обособленнымимеханиз­мами и могут возникать независимо друг от дру­га. Удается подавить или усилитьхемотаксис, не изменив способности к поглощению и цитоток­сичности, секреция несвязана с поглощением, повышение адгезивности не зависит от потребле­ниякислорода и т. д. Известны генетические дефекты, когда выпадает одна илинесколько из перечисленных функций, причем многие из них стереотипны поклинической симптоматике. Если к этому присовокупить патологию медиаторныхсистем, генерирующих хемоаттрактанты и опсонины, станет понятно, насколькосложным и одно­временно конкретным должен быть сегодня диа­гноз, констатирующийнарушение фагоцитоза.

Крупнымсобытием явилось утверждение моле­кулярных основ цитотоксичности   (в  том   числе бактерицидности)   и ее отношения к реактивно­сти клеток.Стремление понять сущность реакций, приводящих  к    гибели   поглощенных бактерий, проглядывает в большинстве работ И. И. Мечни­кова. Многиегоды  эта   проблема традиционно сводилась к«перевариванию», в котором участву­ют   гидролитические     ферменты    (цитазы, по И. И. Мечникову), определяющие,как полагали, антимикробные свойства фагоцитов. Эта позиция была сильнопоколеблена, после того как оказа­лось, что лизосомальные  гидролазы   обладают слабой бактерицидностью invitro  или  лишены ее. В основу современных   взглядов   положены наблюдения,   свидетельствующие об усилении окислительногометаболизма    активированныхфагоцитов  и разобщении   двух  главных   собы­тий —киллинг-эффекта и дегра­дации   убитых,    нежизнеспособных     объектов. Прежняя терминология,   в  которой   закреплена причиннаясвязь между уничтожением живой ми­шени и переваривающей функцией клетки,  оставлена. Переваривание, которое обу­словленокислыми и нейтральными гидролазами, преформированными в гранулах, являетсявторич­ным и нацелено на объекты, убитые зависимыми и независимыми от кислородамеханизмами — биооксидантами,    системой     миелопероксидазы, катионными   белками,  лактоферрином, лизоцимом. Реализация цитотоксичности отражает реактивноевозбуждение   фагоцитирующих   кле­ток, которые секретируют эффекторныемолеку­лы внутрь фагосом   (собразованием   фаголизосом)  либо наружу, атакуя   внеклеточные (непо­глощенные) объекты. То, что количество кислорода, поглощаемоголейкоцитами, значительно увеличивается при фа­гоцитозе, известно давно. Однакоистинное значение этого феномена, который в современ­ной литературе частоназывают респираторным, или метаболическим, взрывом, осмыслено лишь в последниегоды. В отличие от многих клеток кис­лородное дыхание не является системойжизне­обеспечения фагоцитов — они хорошо переносят гипоксию и выполняют рядфункций в условиях анаэробиоза. При помощи респираторного взрывамоноциты-макрофаги и нейтрофилы решают чи­сто эффекторные задачи, «вооружаясь»против микробов и других объектов, которые восприни­маются ими какантигомеостатические факторы. В анаэробной среде фагоциты сохраняют способ­ностьк поглощению, но резко снижают токсич­ность в отношении многих патогенных и условно-патогенныхбактерий. Ключевой механизм сводится к активации мембранных оксидаз, ката­лизирующихперенос электронов с НАДФН на молекулярный кислород. Это стимулиру­ет окислениеглюкозы в гексозомонофосфатном шунте, приводя к гиперпродукции перекиси водо­родаи свободных радикалов кислорода — биологических оксидантов с мощнымицитотоксическими потенциями. Клини­ческое значение подобных реакций сталоочевид­ным после того, как было обнаружено фатальное снижениепротивоинфекционного иммунитета у детей с врожденной патологией системы респи­раторноговзрыва нейтрофилов. Впрочем, было бы неверно противопоставлять различныеантимикробные факторы. Их эффективность во многом зависит от взаимнойсбалансированности условий, в которых происходит фагоцитоз, вида микроба. Нейтрофилы,лишенные возможности использовать бактерицидные свойства активированногокислорода, тем не менее нормально уби­вают эпидермальный стафилококк, синегнойнуюпалочку, зеленящий стрептококк, облигатные анаэробы. Относительная устойчивостьк фагоцитозу определяется суммой признаков — поверхностными свойствамимикробной клетки, наличием факторов типа лейкотоксинов и антифагинов, инактивациейбиооксидантов и пр. Давно обнаружена способность некоторых бакте­рий тормозитьобразование фаголизосом.  Этот механизм,который исключает контакт с цитотоксическими компонентами фа­гоцитов, обеспечиваетдлительное персистирование в макрофагах туберкулезной палочки, aвнейтрофилах — бруцелл, а также других микроорганизмов. Одну из при­чин видят вповышении внутриклеточного уров­ня циклического аденозинмонофосфата, блокиру­ющегомобилизацию гранул и их слияние с фагосомами. Этот пример показывает, насколькоглубокими могут   быть   взаимоотношения,  которые складываются в процессе фагоцитоза.

Становлениевзглядов на механизмы цитотоксичности фагоцитов не подорвало  мечниковской концепции о цитазах  как о медиаторах, опосредующих деструктивные       функции клеток. И. И. Мечников не разподчеркивал, что, кроме разрушения микробов,  фагоциты   способны   по­вреждать собственные ткани. Эти идеиполучили блестящее развитие в современных работах по ферментологиилизосомальных гранул и спосо­бам их подключения к фагоцитарным  реакциям. В гранулах моно- иполинуклеарных   фагоцитовидентифицированбольшой арсенал гидролитиче­ских ферментов (нейтральных  и   кислых гидролаз), для каждого из которыхможно подыскать мишень во внеклеточном пространстве. Под их прицелом находятсяколлагеновые и эластиновые волокна, пептидогликановый  матрикс хря­ща, фибронектин, факторыкомплемента, систе­мы калликреин-кининов, свертывания, фибрино-лиза,иммуноглобулины, клеточные мембраны. В противовес старым представлениям се­годнясделан акцент  на  активном, секреторном высвобожденииэффекторных  молекул, которое значительноповышает эффекторную пла­стичность клетки, позволяя в кратчайший срокмобилизовать и рационально использовать свои возможности в физиологических   ситуациях и в ходе разнообразных  патологических   процессов. Секретируя, фагоцитывоздействуют   на   другие медиаторные системы и  разрушают внеклеточ­ные объекты, размеркоторых исключает возмож­ность поглощения. Так, по-видимому, обстоит де­ло приэмфиземе легких,  в реакциях на иммунныекомплексы, при остром и хрони­ческом воспалении. Кроме гидролаз и другихкомпонентов лизосомальных гранул, активированные фагоци­ты выделяют пирогены,интерфероны и интерфероноподобные вещества, простагландины, тромбоксаны,биооксиданты, монокины,   факторы,стимулирующие    предшественники    миелопоэза и пр. Лейкотриены   вызывают сокращение гладких мышц и повыше­ниесосудистой проницаемости, действуя в 100— 10000 раз сильнее, чем гистамин.

Прав былИ. И. Мечни­ков, когда говорил о широком спектре задач, ре­шаемых фагоцитами, имногообразии их функ­циональных контактов («живой цепи», по И. И. Мечникову) сдругими клетками и тканя­ми. Активированные макрофаги и нейтрофилы служат однимиз самых ярких примеров экстрен­ной мобилизации эффекторных механизмов с об­ширнойсферой приложения в масштабе не толь­ко соединительной ткани, но и всегоорганизма.

Активаторымоноцитов-макрофагов и полинуклеаров образуются в системах комплемента, свертывания,фибринолиза, калликреин-кининов, иммуноглобулинов, выделяются    лимфоцитами, фибробластами, тромбоцитами,  эндотелием. Сложные взаимоотношенияскладываются и внут­ри самой фагоцитарной  системы. Моноцитарный инфильтрат  при   воспалении формируется подвлиянием хемоаттрактантов, про­дуцируемых   нейтрофилами,    которые    первыми мигрируют в зону альтерации. В своюоче­редь моноциты и макрофаги выделяют факторы, избирательно    активирующие   нейтрофилы. Существенное значение имеетфункциональ­ная кооперация между однотипными  фагоцита­ми, которая предполагает участие «аутокаталитических» механизмов, контролирующих   мигра­ционную, секреторную и другие функцииактиви­рованных клеток. Липоксигеназные ме­таболиты   арахидоновой   кислоты — различные варианты  гидроксиэйкозантетраеновые  кислоты  хемотаксичны в ничтожных дозах (особенно для нейтрофилов) и, являясьпотенциальными «осколками» клеточного метаболизма унифицируют сигналы, которыеобеспечи­вают направленную миграцию фагоцитов в очаги тканевого   повреждения. Любая травма любой ткани  может стать  инициатором подобны

еще рефераты
Еще работы по медицине