Реферат: Радиопротекторы. Защита от радиоактивного поражения
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»">ПЛАН КУРСОВОЙ РАБОТЫ:
1.<span Times New Roman"">
Радиопротекторы — понятие стр32. Основы патогенеза радиационного поражения стр 5
3. Классификация и характеристика радиозащитных веществ стр 12
4. Механизм радиозащитного действия стр20
5. Практическое применение радиопротекторов стр21
Широкие масштабы мирного использования атомной энергиив ряде областей — энергетике, медицине, сельском хозяйстве, промышленности,исследовании космоса, а также сохраняющаяся угроза военного конфликта сприменением ядерного оружия представляют потенциальную опасность для нынешнегои будущих поколений. Число лиц, контактирующих с источниками ионизирующихизлучений, будет постоянно возрастать.
Уже более 30 лет ученымизвестны радиозащитные свойства некоторых химических веществ. Их изучение проводитсяв интересах защиты здоровых тканей у тех больных, которые в связи сонкологическими заболеваниями подвергаются интенсивной радиотерапии. Очевидна инеобходимость защиты человека от воздействия ионизирующих излучений при ликвидациипоследствий аварий на атомных установках и в случае военного конфликта, с применениемядерного оружия. Дальнейшее проникновение человека в космос также не мыслитсябез разработки соответствующих радиозащитных мероприятий.
Радиационнаязащита в широком смысле включает любые действия, направленные на уменьшениериска радиационного поражения. К ним в первую очередь относятся всепрофилактические мероприятия в области радиационной безопасности лиц,работающих с ионизирующими излучениями. В 1977 г. изданы Рекомендации (№ 26)Международной комиссии по радиологической защите. В 1982 г. Международноеагентство по атомной энергии в Вене опубликовало Основные правила безопасностипри радиационной защите.
Приконтакте человека с ионизирующими излучениями высокой мощности практическиемеры защиты могут представлять собой:
а)физическое (механическое) экранирование части или всего тела во времяоблучения;
б)фракционирование облучения с помощью рационального чередования работы в зонерадиоактивного загрязнения и вне ее;
в)назначение перед облучением радиозащитных средств (радиозащита в узком смыслеслова).
Радиопротекторымогут быть подразделены на группы с учетом их химической природы,продолжительности и вероятного механизма защитного действия или фармакологическогоэффекта. Для понимания действия радиопротекторов и их роли в современнойрадиационной защите мы сочли необходимым включить в книгу вступительную главу омеханизмах радиационного поражения живого организма. Исчерпывающегопредставления о них пока не существует, поэтому не могут быть раскрыты с окончательнойясностью и механизмы защитного действия радиопротекторов. В то же время данныео процессе послелучевого повреждения, с одной стороны, и расширение информациио действии радиопротекторов на различных уровнях живого организма — с другой,взаимно обогащают наше понимание как пострадиационного процесса, так ирадиозащитного эффекта.
Нарядус радиопротекторами интерес радиобиологов вызывают вещества с противоположнымдействием — радиосенсибилизаторы. Однойиз главных целей здесь является изыскание химических соединений, повышающихчувствительность раковых клеток к воздействию ионизирующей радиации. Такимобразом, проблемы защиты здоровых тканей с помощью радиопротекторов и повышениечувствительности раковых клеток к облучению путем использованиярадиосенсибилизаторов оказываются связанными общностью задач.Радиопротекторы и радиосенсибилизаторы вместепредставляют так называемые радиомодифицирующие средства. Их комбинированноеиспользование открывает новые возможности для радиотерапии злокачественныхопухолей.
Радиозащитноедействие впервые было описанов 1949году исследователем Паттом. Цистеин, введенный мышам перед летальнымрентгеновским облучением, предотвращал гибель большого числа животных.Полученные данные, подтверждающие реальную возможность уменьшения влияния ионизирующихизлучений на биологические процессы у млекопитающих, положили начало широкомуразвитию исследовательских программ в целях поиска средств с выраженным защитнымдействием, способных обеспечить защиту человеческого организма.
Кнастоящему времени проверены радиозащитные свойства тысяч химическихсоединений. В 1961—1963 гг.ученые HuberиSpodeсистематически публиковали отчеты об испытаниях химических средств на радиозащитнуюактивность. Клиническое применение получили только некоторые из них. К наиболееэффективным средствам относятся цистеамин (МЭА), цистамин,аминоэтил-изотиуроний (АЭТ), гаммафос(WR-2721),серотонин и мексамин. Радиозащитное действие цистеамина(меркаптоэтиламин, или МЭА) и цистамина (дисульфид МЭА) впервые описалиBacqи соавт. (1951), АЭТ—Doherty иBurnet(1955), серотонина—Grayи соавт. (1952), мексамина (5-метокситриптамин,5-МОТ)— Красных и соавт. (1962). Гаммафос, в англоязычной литературе обозначаемыйWR-2721,в химическом отношениипредставляет собой 8-2-(3-аминопропиламино) тиофосфорноэтиловый эфир. Он былсинтезированPiperисоавт. (1969), а его радиозащитный эффект установленYuhasиStorer(1969).
ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ С ВЕЩЕСТВОМИонизирующиеизлучения получили свое название ввиду способности вызывать ионизацию атомов имолекул облучаемого вещества. При прохождении через вещество ионизирующееизлучение способствует отрыву электронов от атомов и молекул, благодаря чемувозникают ионные пары: положительно заряженный остаток атома и молекулы иотрицательно заряженный электрон. Процессы ионизации атомов и молекул неживоговещества и живой ткани не различаются.
По характерувзаимодействия с веществом ионизирующие излучения делятся на прямо и косвенноионизирующие. Прямо ионизирующие излучения ионизируют атомы поглощающегоизлучение вещества воздействием несущих заряд электростатических сил. К нимотносятся заряженные частицы — электроны, протоны и альфа-частицы. Косвенноионизирующие излучения при взаимодействии с веществом передают свою энергиюзаряженным частицам атомов поглощающего излучение вещества, которые затем какпрямо ионизирующие частицы вызывают образование ионных пар. К этим излучениямотносятся электромагнитные рентгеновское и гамма-излучение, а также корпускулярноеизлучение нейтронов, не несущих электрического заряда.
Физическоепоглощение ионизирующего излучения протекает за доли секунды (10-17— 10-15).Механизмы, ведущие к ионизации и возбуждению атомов облучаемого вещества,достаточно хорошо изучены и детально описаны в учебниках биофизики. Менееизучены следующие два этапа развития пострадиационного повреждения, при которыхпроисходят химические и биологические изменения. В настоящее время очень малоизвестно о связи между химическими и биомолекулярными изменениями и последующимибиологическими эффектами. В развитии пострадиационных процессов в живых тканяхнедостаточно изучена роль, в частности, возбужденных атомов.
Из-запотери электрона или его захвата возникают свободные радикалы — атомы имолекулы, имеющие на орбитальной электронной оболочке один неспаренный электрон.У стабильных атомов в орбитальном слое всегда находятся пары электронов,вращающихся вокруг собственной оси в противоположном направлении. Свободные радикалыобладают высокой реакционной способностью с выраженным стремлением присоединитьили отдать электрон с тем, чтобы довести общее их число до четного. Исходя изэтого, свободные радикалы делят на окислительные(принимающие электроны) и восстановительные(отдающие их).
Живая ткань содержит 60—90% воды, поэтому естественно,что при взаимодействии ионизирующих излучений с тканями организма значительнаячасть энергии поглощается молекулами воды. Радикалы, возникающие при радиолизеводы, могут взаимодействовать с любой органической молекулой ткани. Реакциясвободных радикалов воды с биологически важными молекулами клеток лежит воснове косвенного действия ионизирующего излучения. Свободные радикалы водыкак промежуточные продукты поглощения энергии излучений служат средствомпереноса энергии на важные биомолекулы. Прямое же действие ионизирующихизлучений обусловлено непосредственным поглощением энергии излучений биологическиважными молекулами, При ионизации которых и возникают свободные радикалы. Сточки зрения собственно биологического повреждения вообще не имеет большогозначения то, как повреждена критическая биомолекула,— прямо или косвенно.Принимая во внимание состав живой материи, можно допустить, что в радиационномповреждении клеток участвует как прямой, так и косвенный механизм.
Существеннуюрадиобиологическую роль играет взаимодействие свободных радикалов с молекуламикислорода. Оно ведет к возникновению перекисных радикалов водорода иорганических молекул, которые могут затем реагировать с другими органическимимолекулами ткани. Усиление радиационного повреждения клеток и тканей живогоорганизма в присутствии кислорода носит название кислородного эффекта.
Прямоеи косвенное воздействие излучений на биологически важные молекулы ведет кобширным биологическим изменениям в облученном организме, которые можносхематически представить как изменения на различных уровнях биологическойорганизации от молекулы до целостного организма. Эти типы радиационныхпоражений приведены в табл. 1.
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Таблица 1. Типы радиационного поражения умлекопитающих
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line">
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»; layout-grid-mode:line">Уровень биологической организации
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family: «Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode:line"> Важнейшие радиационные эффекты<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Молекулярный
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Повреждение макромолекул ферментов, ДНК, РНК
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»; mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode:line"><span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family: «Times New Roman»;layout-grid-mode:line">и воздействие на обменные процессы<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line">
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Субклеточный
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Повреждение клеточных мембран, ядер, хромосом, митохондрий и лизосом
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Клеточный
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Остановка деления и гибель клеток; трансформация в злокачественные клетки
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Ткань, орган
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Поражение ЦНС, костного мозга, желудочно-кишечного тракта; вероятность гибели, обусловленной злокачественным ростом
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Целостный организм
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»; mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode:line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Смерть или сокращение продолжительности жизни, вызванное радиацией
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode: line"><span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Популяция
<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»;layout-grid-mode:line">Изменения генетической характеристики у отдельных индивидуумов под влиянием генных и хромосомных мутаций
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»; mso-ansi-language:EN-US;layout-grid-mode:line"> РАЗВИТИЕ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯВследза поглощением энергии ионизирующего излучения, сопровождаемым физическимиизменениями клеток, происходят процессы химического и биологического характера,которые закономерно приводят прежде всего к повреждению критических биомолекулв клетке. Этот процесс протекает менее 10-6 с,тогда как окончательное проявление биологического поражения может растягиватьсяца часы, дни и даже десятилетия.
Дляжизненной функции клеток решающее значение имеют белки и нуклеиновые кислоты.Белки — главный органический компонент цитоплазмы. Некоторые белки относятся кструктурным элементам клетки, другие — к имеющим важное значение ферментам.Радиационное повреждение белков состоит в уменьшении их молекулярной массы врезультате фрагментации полипептидных цепочек, в изменении растворимости,нарушении вторичной и третичной структуры, агрегировании и т. п. Биохимическимкритерием радиационного повреждения ферментов является утрата ими способностиосуществлять специфические реакции. При интерпретации пострадиационных измененийферментативной активностиinvitroнаряду с радиационными нарушениями самого фермента следует учитывать идругие повреждения клетки, прежде всего мембран и органелл. Чтобы вызвать явныеизменения ферментативной активности в условияхinvitro, требуются значительно большие дозы, чемin vivo.
Наиболеесущественные повреждения клетки возникают в ядре, основной молекулой которогоявляется ДНК. Ядро у млекопитающих проходит четыре фазы деления; из нихнаиболее чувствителен к облучению митоз, точнее его первая стадия — поздняяпрофаза. Клетки, которые в момент облучения оказываются в этой стадии, немогут вступить в митоз, что проявляется первичным снижением митотической активностиспустя 2 ч после облучения. Клетки, облученные в более поздних стадиях митоза,или завершают цикл деления без каких-либо нарушений, или в результате инверсииобменных процессов возвращаются в профазу. Речь идет о радиационнойсинхронизации митозов, когда клетки с запозданием снова начинают делиться ипроизводят чисто внешнюю компенсацию первоначального снижения митотическойактивности. Нарушения ДНК могут вести к атипическому течению клеточного деленияи появлению хромосомных аберраций. Неделящиеся клетки пребывают в длительнойинтерфазе, оставаясь по большей части вне влияния тех доз излучения, которыевызывают репродуктивный отказ делящихся клеток.
Снарушением клеточной мембраны связаны радиационные изменения поведенческихфункций ЦНС. Радиационное повреждение эндоплазматического ретикулума приводитк уменьшению синтеза белков. Поврежденные лизосомы высвобождают катаболическиеферменты, способные вызвать изменения нуклеиновых кислот, белков имукополисахаридов. Нарушение структуры и функции митохондрий снижает уровеньокислительного фосфорилирования.
Перечисленныеизменения субклеточных структур только намечены, исследования в данной областиведутся.
Стволовыеклетки костного мозга, зародышевого эпителия тонкого кишечника, кожи и семенныхканальцев характеризуются высокой пролиферативной активностью. Еще в 1906 г.J. BergonieиL. Tribondeauсформулировали основнойрадиобиологический закон, согласно которому ткани с малодифференцированными иактивно делящимися клетками относятся к радиочувствительным,а ткани с дифференцированными и слабо или вообще не делящимися клетками — к радиорезистентным. По этой классификациикроветворные клетки костного мозга, зародышевые клетки семенников, кишечный икожный эпителий являются радиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки,кости, хрящи и связки — радиорезистентными. Исключение составляют небольшиелимфоциты, которые (хотя они дифференцированы и не делятся) обладают высокойчувствительностью к ионизирующему излучению. Причиной, вероятно, является ихвыраженная способность к функциональным изменениям. При рассмотрении радиационногопоражения радиочувствительных тканей следует учитывать, что и чувствительныеклетки, находясь в момент облучения в разных стадиях клеточного цикла, обладаютразличной радиочувствительностью. Очень большие дозы вызывают гибель клетокнезависимо от фазы клеточного цикла. При меньших дозах цитолиз не происходит,но репродуктивная способность клеток снижается в зависимости от полученной имидозы. Часть клеток остается неповрежденной либо может быть полностью восстановленнойот повреждений. На субклеточном уровне репарация радиационного пораженияпроисходит, как правило, в течение нескольких минут, на клеточном уровне —нескольких часов, на уровне ткани — дней и недель, а в целом организмемлекопитающего — в течение месяцев. Обратимая компонента составляет примерно90% начального радиационного поражения. Считается, что репарация 50%обратимого поражения у человека занимает примерно 30 (25-45) дней. Остальная частьобратимого поражения полностью репарируется через 200 ± 60 дней после окончанияоднократного сублетального облучения. Чем больше относительная биологическаяэффективность (ОБЭ) излучений, тем меньше у организма возможности восстановления.Необратимая компонента нейтронного облучения составляет более 10% начальногопоражения.
Пострадиационнаяубыль клеток вследствие их гибели в интерфазе, а также утрата репродуктивнойспособности части клеток особенно серьезны для тех непрерывно обновляющихсяклеточных популяций, зрелые формы которых имеют физиологически ограниченноевремя жизни, после чего они отмирают. Чем короче цикл созревания и средний срокжизни зрелых клеток какой-либо системы, тем выраженное и чаще бывают нарушенияэтой системы в период после облучения. Те важные органы и системы, выход изстроя которых приводит к гибели организма, называются критическими. Так, к основному тканевому поражению в диапазоне доз(на все тело) 1-10 Гр относится нарушение кроветворной функции, получившееназвание костномозгового синдрома. Доза, при которой выживает 37% стволовыхкроветворных клеток (Д0) умышей, составляет 1 Гр. При костномозговом синдроме возникают серьезныенарушения репродуктивной способности гемопоэза. Эти нарушения с течениемвремени после облучения определяют изменения в периферической крови в зависимостиот среднего времени жизни форменных элементов крови и дозы излучения.
Дляубыли форменных элементов в периферической крови характерна определеннаяпоследовательность во времени, сопровождаемая следующими функциональными изменениями.
1.Сокращение числа лимфоцитов отмечается сразу же после облучения и достигаетмаксимума на 1–3-й сутки. Оно проявляется ослаблением или подавлением как клеточных,так и гуморальных иммунологических реакций.
2.Уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов (после временного1–2-суточного лейкоцитоза, обусловленного выбросом нейтрофилов из депоорганизма) достигает нулевой отметки на 4-е и 5-е сутки в случае летальногооблучения. При меньших дозах количество нейтрофилов постепенно сокращается, егоминимум приходится на 2–4-ю неделю после экспозиции. Гранулоцитопения понижаетсопротивляемость организма к инфекциям.
3.Уменьшение числа тромбоцитов происходит параллельно с сокращением количестванейтрофилов или на несколько суток позже. Дефицит тромбоцитов вместе с радиационнымпоражением эндотелия сосудов проявляется геморрагическим синдромом.
4.Содержание эритроцитов ежесуточно снижается примерно на 0,8%, что усугубляетсякровотечениями и явлениями гемолиза. За первый месяц после облучения потеряэритроцитов может достигнуть 25% от исходного уровня. Анемия замедляет процессырепарации, а дефицит кислорода в костном мозге нарушает его способность восстанавливатьгемопоэз.
Умышей Д0стволовых клеток кишечника составляет 4–6 Гр. Следовательно, они в несколькораз более радиоустойчивы, чем стволовые кроветворные клетки. При дозах 10—100Гр решающим в течении пострадиационного процесса является поражение кишечногоэпителия. Основная причина его гибели состоит в том, что в условиях денудациислизистой оболочки тонкого кишечника происходит потеря жидкости, электролитов ибелков, сопровождаемая микробной инвазией и токсемией, ведущими к септическомушоку и недостаточности кровообращения. Радиационные изменения эпителиальногослоя желудка, толстого кишечника и прямой кишки примерно такие же, но выраженызначительно меньше. Хотя решающим патогенетическим фактором данного синдромаявляется денудация слизистой оболочки кишечника, следует иметь в виду, что параллельнос этим постепенно развиваются нарушения кроветворной функции. Одновременноетяжелое необратимое поражение обеих критических систем организма при облучениив дозах 10–100 Гр приводит к быстрой и неизбежной гибели.
Приоднократном общем облучении в дозах свыше 100 Гр большинство млекопитающихгибнет в результате так называемой церебральнойсмерти в сроки до 48 ч. Радиационное поражение ЦНС объясняется повреждениемнервных клеток и сосудов мозга. При исключительно больших дозах облучениявозможно специфическое воздействие радиации на дыхательный центр впродолговатом мозге. Радиационный синдром ЦПС принципиально отличается откостномозгового синдрома тем, что при его развитии не происходит выраженногоклеточного опустошения. К характерным признакам этого синдрома относятсянепрекращающиеся тошнота и рвота, упорный понос, беспокойство, дезориентация,атаксия, тремор, судороги, а также апатия, сонливость, нарушение сознания.Сравнительно быстро наступает полное истощение организма, заканчивающеесясмертью.
Когдаречь идет о чувствительности организма к ионизирующему излучению,рассматривается, как правило, диапазон доз, вызывающих гибель при проявленияхкостномозгового синдрома. Пострадиационные изменения в других (некритических) тканях могут оказать значительное воздействие на важные функцииорганизма (зрение, репродуктивные функции), в то же время не оказывая решающеговлияния на жизненный исход. В связи с нарушением нервно-гуморальной регуляциив пострадиационный патогенетический механизм вовлекаются все органы и ткани.Радиочувствительность же всего организма у млекопитающих приравнивается крадиочувствительности кроветворных клеток, так как их аплазия, возникающаяпосле общего облучения в минимальных абсолютно смертельных дозах, приводит кгибели организма.
Приоценке радиочувствительности организма и анализе эффективностирадиопротекторов учитываются дозы облучения, вызывающие конкретный летальныйисход. Сублетальная доза не приводит к гибели ни одного животного изоблученной группы. Летальная доза вызывает смерть минимально одной, амаксимально всех облученных особей. Эта величина характеризуется процентом погибшихособей в группе к определенному сроку после облучения. В эксперименте чащевсего применяется средняя летальная доза (гибель 50% животных к 30-м или 90-мсуткам)—ЛД50/30, ЛД50/90. Минимальная абсолютно летальнаядоза — это доза, при которой погибают все особи из облученной группы.Супралетальная доза больше минимальной абсолютно летальной. Отдельныесупралетальные дозы различаются лишь по продолжительности жизни животных послеэкспозиции, поскольку все они вызывают смерть 100% животных в облученнойгруппе. Летальные дозы у млекопитающих, установленные только для одного видавоздействия на организм — облучения, значительно понизились бы в случаекомбинации облучения с ожогами, ранениями и различными стрессовыми факторами.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАДИАЦИОННОЕ ПОРАЖЕНИЕНаконечный биологический эффект влияют различные факторы, которые в основномделятся на физические, химические и биологические.
Среди физических факторов на первом местестоит вид излучения, характеризуемый относительной биологическойэффективностью. Различия биологического действия обусловлены линейнымпереносом энергии данного вида ионизирующего излучения, связанным с плотностьюионизации и определяющим способность излучения проникать в слои поглощающегоего вещества. ОБЭ представляет величину отношения дозы стандартного излучения(изотоп 60Со или рентгеновское излучение 220 кВ) к дозеисследуемого излучения, дающей равный биологический эффект. Так как длясравнения можно выбрать множество биологических эффектов, для испытуемогоизлучения существует несколько величин ОБЭ. Если показателем пострадиационногодействия берется катарактогенный эффект, величина ОБЭ для нейтронов делениялежит в диапазоне 5—10 в зависимости от вида облученных животных, тогда как поважному критерию — развитию острой лучевой болезни — ОБЭ нейтронов деленияравняется примерно 1.
Следующимсущественным физическим фактором является доза ионизирующего излучения,которая в Международной системе единиц (СИ) выражается в грэях (Гр). 1 Гр=100рад, 1 рад=0,975 Р. От величины поглощенной дозы зависят развитие синдромоврадиационного поражения и продолжительность жизни после облучения.
Прианализе отношения между дозой, получаемой организмом млекопитающего, иопределенным биологическим эффектом учитывается вероятность его возникновения.Если эффект появляется в ответ на облучение независимо от величины поглощеннойдозы, он относится к разряду стохастических. За стохастические принимаются,например, наследственные эффекты излучения. В отличие от них нестохастическиеэффекты наблюдаются по достижении определенной пороговой дозы излучения. Вкачестве примера можно указать помутнение хрусталика, бесплодие и др.
ВРекомендациях Международной комиссии по радиологической защите (№ 26, 1977 г.)стохастические и нестохастические эффекты определены следующим образом:«Стохастическими называют те беспороговые эффекты, для которых вероятность ихвозникновения (а не столько их тяжесть) рассматривают как функцию дозы.Нестохастическими называют эффекты, при которых тяжесть поражения изменяетсяв зависимости от дозы и, следовательно, для появления которых можетсуществовать порог».
Химическиерадиозащитные вещества в зависимости от их эффективности снижают биологическоевоздействие излучений в лучшем случае в 3 раза. Предотвратить возникновениестохастических эффектов они не могут.
Ксущественным химическим факторам,модифицирующим действие ионизирующего излучения, относится концентрациякислорода в тканях организма у млекопитающих. Его наличие в тканях, особенново время гамма- или рентгеновского облучения, усиливает биологическое воздействиерадиации. Механизм кислородного эффекта объясняется усилением главным образомнепрямого действия излучения. Присутствие же кислорода в облученной ткани поокончании экспозиции дает противоположный эффект.
Дляхарактеристики облучения, наряду с величиной общей дозы, важное значение имеетпродолжительность экспозиции. Доза ионизирующей радиации независимо от времениее действия вызывает в облученном организме одно и то же число ионизаций.Различие, однако, состоит в объеме репарации радиационного поражения. Следовательно,при облучении меньшей мощности наблюдается меньшее биологическое поражение.Мощность поглощенной дозы выражается в грэях за единицу времени, напримерГр/мин, мГр/ч и т. д.
Изменениерадиочувствительности тканей организма имеет большое практическое значение.Данная книга посвящена радиопротекторам, а также веществам, снижающимрадиочувствительность организма, однако это не означает, что мы недооцениваемисследования радиосенсибилизаторов; их изучение ведется прежде всего винтересах радиотерапии.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА РАДИОЗАЩИТНЫХ ВЕЩЕСТВРадиозащитныйэффект обнаружен у целого ряда веществ различной химической структуры.Поскольку эти разнородные соединения обладают самыми различными, подчаспротивоположными свойствами, их трудно разделить по фармакологическому действию.Для проявления радиозащитного эффекта в организме млекопитающего в большинствеслучаев достаточно однократного введения радиопротекторов. Однако имеются итакие вещества, которые повышают радиорезистентность лишь после повторноговведения. Различаются радиопротекторы и по эффективности создаваемой имизащиты. Существует, таким образом, множество критериев, по которым их можноклассифицировать.
Спрактической точки зрения радиопротекторы целесообразно разделить подлительности их действия, выделив вещества кратковременногои длительного действия.
1. Радиопротекторы или комбинация радиопротекторов, обладающих кратковременным действием (в пределах несколькихминут или часов), предназначены для однократной защиты от острого внешнегооблучения. Такие вещества или их комбинации можно вводить тем же особям иповторно. В качестве средств индивидуальной защиты эти вещества могут найтиприменение перед предполагаемым взрывом ядерного оружия, вхождением в зону радиоактивногозагрязнения или перед каждым радиотерапевтическим местным облучением. Вкосмическом пространстве они могут быть использованы для защиты космонавтов отоблучения, вызванного солнечными вспышками.
2. Радиозащитные вещества длительноговоздействия предназначены для более продолжительного повышениярадиорезистентности организма. Для получения защитного эффекта, как правило,необходимо увеличение интервала после введения таких веществ примерно до 24 ч.Иногда требуется повторное введение. Практическое применение этих протектороввозможно у профессионалов, работающих с ионизирующим излучением, у космонавтовпри долговременных космических полетах, а также при длительной радиотерапии.
Посколькупротекторы кратковременного защитного действия чаще всего относятся к веществамхимической природы, говорят о химической радиозащите.
Сдругой стороны, длительное защитное действие возникает после введения веществв основном биологического происхождения; это обозначают как биологическую радиозащиту.
Требованияк радиопротекторам зависят от места применения препаратов; в условиях больницыспособ введения не имеет особого значения. В большинстве случаев требованиядолжны отвечать задачам использования радиопротекторов в качествеиндивидуальных средств защиты. СогласноСаксонову и соавт. (1976) эти требования должны быть как минимум следующими:
— препарат должен быть достаточно эффективным и не вызывать выраженныхпобочных реакций;
— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) исравнительно продолжительно (не менее 2 ч);
— должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3;
— не должен оказывать даже кратковременного отрицательного влияния натрудоспособность человека или ослаблять приобретенные им навыки;
— иметь удобную лекарственную форму: для перорального введения илиинъекции шприц-тюбиком объемом не более 2 мл;
— не должен оказывать вредного воздействия на организм при повторныхприемах или обладать кумулятивными свойствами;
— не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятнымфакторам внешней среды;
— препарат должен быть устойчивым при хранении, сохранять свои защитные ифармакологические свойства не менее 3 лет.
Менеестрогие требования предъявляются к радиопротекторам, предназначенным дляиспользования в радиотерапии. Они усложняются, однако, важным условием —необходимостью дифференцированного защитного действия. Следует обеспечитьвысокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный — тканей опухоли. Такоеразграничение позволяет усилить действие местно примененной терапевтическойдозы облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих егоздоровых тканей.
РАДИОЗАЩИТНЫЕ ВЕЩЕСТВА КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯК нимотносятся разные типы химических соединений. Их классификация по химическойструктуре и предполагаемому механизму действия впервые дана в монографии Bacq(1965), а позже — в работеСуворова и Шашкова (1975). В 1979 г.Sweeneyопубликовал обзор химических радиопротекторов,изученных в рамках обширной исследовательской программы вооруженных сил США. Врадиобиологических лабораториях Армейского исследовательского института им.Уолтера Рида в Вашингтоне, а также в целом ряде американских университетов в1959—1965 гг. испытано около 4400 различных химических веществ. Помимо этого,в радиационной лаборатории ВВС США в Чикаго было проверено радиозащитноедействие еще 1500 веществ.
Врезультате проведенного анализа к клиническому применению была рекомендовананебольшая группа препаратов, прежде всего вещество, обозначенноеWR-2721. Речь шла о производномтиофосфорной кислоты (см. далее), названном также гаммафосом. Оно относится кбольшой группе серосодержащих радиопротекторов.
Современныенаиболее эффективные радиопротекторы делятся на две основные группы:
а)серосодержащие радиозащитные вещества;
б)производные индолилалкиламинов.
Серосодержащие радиозащитные веществаК числу наиболее важных из них с точки зрения возможногопрактического использования относятся цистеамин, цистамин,аминоэтилизотиуроний, гаммафос, затем цистафос, цитрифос, адетурон имеркаптопропионилглицин (МПГ).
<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»; layout-grid-mode:line">Цистеамин.
Это аминоэтиол, <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; layout-grid-mode:line;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">b-меркаптоэтиламин,в специальной литературе часто сокращенно обозначаемый МЭА; он имеет химическуюформулу<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family