Реферат: Синтез замещенных пирролов

--PAGE_BREAK--Выбранный замещенный пиррол имеет несколько электрофильных центров, таким образом, он может давать ряд продуктов в реакции с нуклеофилами. Особый интерес представляют различия в реакционной способности альдегидных групп во втором и четвертом положениях, что объясняется образованием водородной связи между альдегидной группой и атомом водорода при азоте. Не менее интересны и различие в электрофильности третьего и пятого положений, которое оговаривается действием индуктивного эффекта атома азота на пятое положение, а атом углерода ведет себя как β-углерод в енамине.
Реакция исходного пиррола с морфолином или пиперидином в этаноле при комнатной температуре дает чистые кристаллические продукты, такие как 3,5-дихлоро-2-(1’-пиперидинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (48) и 3,5-дихлоро-2-(1’-морфолинилметилен)-2Н-пиррол-4-карбальдегид (47) с хорошим выходом (~44-62%).
X = CH2 (62%)
X = O (44%) (48)
Присутствие слабокислого протона N-H группы в пирроле не позволяет провести нуклеофильное замещение Cl группы вторичными аминами, если прежде не проалкилировать пиррол в сухом ДМФА, используя метилйодид или этилбромид как среду, что в результате дает новые производные (49) с высоким выходом (~89-97%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
N-метил и N-этил производные (49) выбрали для дальнейшего исследования реакций нуклеофильного замещения с тиоэтанолом, пиперидином, пирролидином, морфолином и диэтиламином. Реакции с вышеперечисленными реагентами дали продукты замещения по пятому положению в пирроле (~43-86%).
R = Me, Et, CH2C6H4NO2-2
X = EtS, NEt2, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 1-морфолинил
В реакциях пиррола (49) с морфолином в более жестких условиях (78˚ и 70 часов) происходит образование дизамещенных производных (50) с выходом 21%.
Для получения расширенных порфириновых систем важнейшими интермедиатами являются продукты окисления пирролов по α-положениям.
В литературе описаны способы получения диформилпирролов с помощью церийаммоний нитрата [45] и смеси тетраацетата свинца с диоксидом свинца [46].
В работе Г. Вассермана пирролы подвергаются окислению синглетным кислородом [47]. Трет-бутиловый эфир 3-метокси-2-пирролокарбоксильной кислоты окисляется синглетным кислородом, образуя промежуточный продукт – имино гидропероксид, который может вступать в реакции с различными нуклеофилами давая 5-замещенные пирролы (~56%). Имея сильные нуклеофилы по пятому положению, пиррол может присоединять мало реакционноспособный гидропероксид в результате чего получаются бипиррольные продукты (51).
Сопряженные системы на основе пиррола, например дикетопирролпирролы (DPP) нашли широкое применение в различных областях науки и промышленности (Лит. обзор стр. 22).
Возможны два подхода к синтезу конденсированных пиррольных соединений, а именно к получению пирролотиазолов. В основе первого подхода лежит образование на основе пиррола тиазольного гетероцикла, а второго – построение пиррольного гетероцикла на основе тиазолольного кольца. Последний подход широко используется для получения расширенных пирролов, интермедиатов в синтезе расширенных порфиринов. В одной из последних работ Лаша расширенные пирролы получали реакцией Бартона-Зарда [9]. Мирашима и соавторы разработали синтез пирролобензотиадиазолов реакцией изоцианацетата и нитробензотиадиазола в присутствии сильного основания [10].
Ранее в нашей лаборатории предпринимались попытки получить пирролотиазольные производные конденсацией 2-метил-6-нитробензола и изоцианацетата в присутствии сильных ненуклеофильных оснований, то есть в условиях реакции Бартона-Зарда [11]. Однако данный подход не дал положительных результатов, вероятно из-за повышенной кислотности протона в тиазольном кольце, которая мешает отщеплению протона нитробензольного кольца, что является необходимым условием для протекания данной реакции.
Другой подход заключается в получении тиазольного цикла на основе замещенного пиррола. В литературе не описано построения гетероциклического фрагмента на пиррольном цикле. В итоге мы решили воспользоваться условиями реакцией Ганча [20], как образцом, с помощью которой успешно синтезируют тиазолы взаимодействием α-галогенкетонов и тиоациламидов. Важно учитывать, что в данном синтезе могут использоваться в качестве исходных соединений только гидроксигалоген- или дигалогензамещенные пирролы.
Таким образом, ключевое вещество в нашей схеме — 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол. Схема синтеза данного соединения была тщательно разработана.
На первом этапе исследования был получен 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррол по следующей схеме:
На первой стадии нарабатывался в достаточном количестве монобромацетон (1), который получали по известной методике [48] взаимодействием ацетона с бромом в водной уксусной кислоте при температуре 70˚С в течение 30 минут.
Бромирование в кислой среде позволило избежать получения ди- и полибромпроизводных ацетона и получить монобромацетон с выходом 40%.
Следующая стадия синтеза – получение ацетонилацетоуксусного эфира (2). Реакцию алкилирования проводили двумя способами, отличающимися использованием в реакции алкилирования различных растворителей.
Первый способ заключался в проведении реакции алкилирования в этаноле. То есть первоначально в этанольном растворе получали этилат натрия, который и служил основанием при синтезе натрацетоуксусного эфира. Реакцию проводили в при температуре 40-60˚С в течение 30 минут. Выход продукта составил 55%.
Во втором случае натрацетоуксусный эфир получался непосредственно при действии металлического натрия на ацетоуксусный эфир в растворе диэтилового эфира. То есть из схемы процесса убиралась стадия получения этилата натрия. Выход продукта по этой схеме составил 60-65%. Упрощение схемы получения продукта, сопровождающееся некоторым повышением выхода целевого соединения делает второй способ получения ацетонилацетоуксусного эфира (2) предпочтительным.
Для синтеза 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) была выбрана конденсация производных 1,4-дикарбонильных соединений с ацетатом аммония, выступающего в роли поставщика аминного фрагмента, то есть по реакции Пааля-Кнорра [49]:
Выход в реакции составил 83%. Константы выделенного продукта совпали с приведенными в литературе [50]. В ИК-спектре присутствуют характерные полосы колебаний N-H связи – 3300см-1, C=O связи – 1659см-1, С=С связи – 1600см-1 и C-O связи – 1220см-1 и 1090см-1.
Следующим этапом было получение целевого 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) по следующей схеме:
Первая стадия — это омыление 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3), которое осуществлялось кипячением (60-70єC) с 30% NaOH в водном метаноле в течение 4 часов. Далее реакционную массу нейтрализовали концентрированной соляной кислотой при температуре не выше 10єС для избежания декарбоксилирования пирролкарбоновой кислоты. Выпавший в результате нейтрализации осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Так как в выпавшем осадке наряду с карбоновой кислотой может присутствовать NaCl, то для выделения органического продукта была проведена его экстракция ацетоном. После упаривания ацетона выход 2,5-диметил-3-карбоксипиррола (4) составил 63%. Соединение было охарактеризовано ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектре присутствовали характерные полосы колебаний N-H связи – 3260см-1, ОН при 3000-2500 см-1 и С=О при 1639 см-1. ПМР (D2O) δ (м.д.): 1,92-с. (3Н; CH3); 2,21-c. (3H; CH3); 5,81-c. (1H;CH).
Полученный 2,5-диметил-3-карбоксипиррол (4) иодировали в водно-метанольном растворе в присутствии поташа раствором йода и KI в воде при температуре 65˚С, далее реакционную массу перемешивали в течение 20 минут и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством воды. Выход 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) составил 40%. Соединение было охарактеризовано физико-химическими и спектральными методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,5 (ПЭ: ЭА 1:1); ПМР δ (м.д.): 2,28-с. (6Н; СН3), 8,01-уш. с. (1Н; NH); Масс спектр m/z (%): 347 (100%).
Полученный 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол (5) мы использовали для изучения нуклеофильных реакций, что и являлось целью нашей работы. Как отмечалось в литературном обзоре (стр. 19), нуклеофильные реакции для пиррольных соединений не характерны и мало изучены, поэтому нам предстояло найти растворители, в которых эти реакции протекают с наибольшими выходами и установить температурные режимы их проведения. В качестве нуклеофильных реагентов нами были взяты для исследования следующие соединения — нитрит серебра, тиоацетамид, тиомочевина, ортофенилендиамин. Выбор нитрита серебра был обусловлен тем, что ранее мы показали [51], что нитрит серебра эффективно и с высоким выходом замещает галоген в β-положении на нитрогруппу. Необходимый для этого исследования 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррол (6) получали из 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) в водном метаноле действием йода в присутствии KI и поташа. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) составил 80%.
Для получения максимального выхода 2,5-диметил-3-нитро-4-этоксикарбонилпиррола (7) оптимизировали условия проведения реакции. Во-первых, был осуществлен подбор растворителя. Были изучены следующие растворители – диэтиловый эфир, ацетонитрил и ДМФА. В диэтиловом эфире реакция вовсе не начиналась. Низкие выходы (20%) получались и при использовании ДМФА+мочевина (мочевина добавляется для увеличения растворимости исходного реагента), что объясняется сложностью выделения полученного продукта, так как реакционную смесь обрабатывали водой, чтобы избавиться от ДМФА, а продукт, хорошо растворяющийся в воде, трудно затем из нее извлекался. В итоге, оптимальным растворителем оказался ацетонитрил. Во-вторых, изучали влияние температуры на ход процесса. Попытки проведения реакции при 0є и при комнатной температуре не принесли результата, тогда как при кипячении реакция проходит. Оптимальным временем проведения реакции оказалось 2 часа при кипячении, так как дальнейшее увеличение времени реакции не улучшило результат. Таким образом, наибольшие выходы (47%) в этой реакции удалось получить при кипячении 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 часов в темноте, так как соли серебра под действием света разлагаются. Далее реакционную массу отфильтровывали от соли серебра и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей петролейный эфир: этилацетат (1:1). Полученное вещество было охарактеризовано с помощью ИК-, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектре продукта помимо полос N-H (3310 см-1), С=О (1680 см-1) и С-О (1020 см-1 и 1110 см-1) присутствующих в исходном соединении появились интенсивные полосы, характерные для колебаний N=О (1680 и 1600 см-1) и C-N (1530 см-1) групп. В ПМР произошло смещение сигналов протонов метильных групп с 2,15 до 2,35-с. (3Н, СН3) и с 2,45 до 2,48-с. (3Н, СН3). В масс-спектре наблюдались пик молекулярного иона m/z = 212 (19%), а также пики устойчивых фрагментов: m/z = 166 (40%), 122 (43%), 92 (45%), 42 (100%).
Для проведения реакции с 2,5-диметил-3,4-дийодпирролом (5) мы выбрали те же реакционные условия, то есть реакцию замещения йода на нитрогруппу проводили при кипячении 3,4-дийодпиррола (5) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 ч или при выдерживании той же смеси в течение суток. Из реакционной смеси отфильтровывали осадок солей серебра и экстрагировали из него продукт ацетоном. По данным ТСХ реакционная масса состояла в основном из индивидуального продукта (Rf = 0,8(ПЭ: ЭА 1:1)), но содержала небольшую примесь исходного 3,4-дийодпиррола (Rf = 0,5(ПЭ: ЭА)) и незначительное количество других примесей. Однако, выделенный основной продукт оказался не продуктом замещения. Молекуярная масса полученного соединения по данным масс-спектрометрии составляла 361. В ИК-спектре помимо полос характерных для пиррольного гетероцикла, наблюдалась интенсивная полоса колебаний связи С=О при 1670 см-1. Характерных для нитро-группы сигналов N=О (1680 и 1600 см-1) и C-N (1530 см-1) групп не наблюдалось. В спектре ЯМР 1Н появился новый синглетный сигнал протона при 9.35 м.д. Совокупность полученных данных позволила заключить, что основным процессом было окисление одной из метильных групп до формильной. Вероятно, окислителем послужила соль серебра. Продукт окисления – 3,4-дийод-2-метил-5-формилпиррол (8) был выделен в виде кристаллического вещества, достаточно быстро разлагающегося на воздухе, что не позволило определить его температуру плавления. Выход продукта после очистки составил 11%.
Выбор следующих двух реагентов, был обусловлен нашим желанием получить конденсированные пирролы, смоделировав условия реакции Ганча [20]. Первым реагентом, с которым мы проводили исследования, был тиоацетамид. Синтез проводили двумя разными способами:
В первом случае растирали оба компонента, без растворителя при комнатной температуре и оставляли стоять в течение 10-15 мин. Наблюдали почернение реакционной массы, сопровождаемое повышением температуры смеси и выделением резкого неприятного запаха. Продукт отмывали бензолом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей гексан: этилацетат (8:1). В результате получили 2-метилпирроло[3,4-d][1,3]тиазол (9) с выходом 32%. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество, и его структура была подтверждена спектральными методами. На ПМР спектре присутствуют синглетные сигналы протонов метильных групп во 2 и 5 положениях пиррольного кольца, которые смещены по сравнению с исходным соединением в слабое поле:
-СН3: 2,42 м.д. (3Н, с),
-СН3: 2,48 м.д. (3Н, с).
Помимо этих сигналов, присутствует сигнал протонов метильной группы –СН3 тиазольного кольца 2,58 м.д. (3Н; с), а также протона N-H группы: 7,94 м.д. (1Н; уш.с.). В масс-спектре соединения наблюдается молекулярный ион (m/z+1) 167.
Для повышения выхода продукта нами была проведена оптимизация условий получения. Во-первых, был осуществлен подбор растворителя. Оптимальным для этого синтеза оказался метанол. При попытке проведения реакции в других растворителях, таких как ДМФА и ацетонитрил, реакция даже не начиналась. Выбор метанола, как растворителя, кроме всего, определялся тем, что оба компонента реакции в нем хорошо растворяются, и он используется в условиях метода Ганча [20]. Во вторых, изучили влияние температуры и времени на ход процесса. Для начала реакционную массу грели при температуре 30єС в течение 5 мин, однако по данным ТСХ не обнаружили увеличения пятна продукта реакции и уменьшения пятен исходного вещества и побочных продуктов. Далее постепенно повышали температуру на 10єС и варьировали временной интервал от 5 до 30 мин. В итоге, по данным ТСХ обнаружили, что при проведении реакции в течение 5 мин и температуре 40єС исчезает пятно исходного реагента, а пятно продукта увеличивается. Дальнейшее повышение температуры и изменение временного интервала не дало положительного результата. Поэтому для получения максимального выхода продукта первоначально оба вещества по отдельности растворяли в метаноле, а затем сливали оба раствора, смесь грели в течение 5 мин при 40є и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 10-15, что приводило, как показали данные ТСХ, еще и к уменьшению количества примесных пятен. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей гексан: этилацетат (3:1). В итоге получили 2-метилпирроло[3,4-d][1,3]тиазол с выходом (9) 56%.
Успешно проведя реакцию замещенного пирролотиазола мы решили дальше использовать синтетические возможности обнаруженной реакции.
Следующей конденсацией была реакция 3,4-дийодпиррола (5) с тиомочевиной. Данную реакцию проводили, взяв за основу выше отработанную методику. При проведении реакции в метаноле в течении 20 мин при комнатной температуре реакция не начиналась. Для увеличения полярности растворителя была взята водно-метанольная смесь (1:1). Для облегчения отрыва галогена добавляли поташ. В итоге, синтез проводили при взаимодействии 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) и тиомочевины в присутствии поташа (в эквимолярном соотношении) и в водно-метанольном растворе. По данным ТСХ реакция закончилась через 20 мин выдерживания при комнатной температуре. Продукт отмывали четыреххлористым углеродом от основного количества побочных продуктов и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей ПЭ: ЭА (4:1). Выход продукта составил 43%. 2-аминопирроло[3,4-d][1,3]тиазол (10) представляет собой маслянистое вещество желтого цвета, достаточно быстро разлагающееся на воздухе. Его структура была подтверждена ПМР- и масс-спектроскопией. Помимо синглетных сигналов метильных групп – 2,22 м.д. (6Н; СН3) и сигнала уширенного синглета N-H группы – 7,7 м.д. (1Н; NH), на ПМР-спектре наблюдается дублетный сигнал протонов NH2-группы: 5,87 м.д. (2Н; NH2). На масс-спектре присутствует молекулярный ион m/z 168.
    продолжение
--PAGE_BREAK--