Реферат: Система HLA и инфекционные заболевания

Содержание.

Введение

1. Строение главного комплексагистосовместимости HLA.

1.1.    Сведения о строениикомплекса гистосовместимости HLA.

1.2.    Структура антигенов HLA.

1.3.    Методы исследованийантигенов.

1.4.    Биологическая рольсистемы HLA.

2. Система HLA  и инфекционныезаболевания.

2.1.    Теории и гипотезы,объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями.

2.2.    Основные методыизучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.

2.3.    Инфекционныезаболевания.

Заключение.


Список сокращений.

HLA — Human Leukocyte Antigen

ОРВИ – острые респираторныевирусные инфекции

ОСЛ – острый стенозирующий ларингит

ОСЛТ – острый стенозирующийларинготрахеит

ОСЛТБ – острый стенозирующийларинготрахеобронхит

РНК – рибонуклеиновая кислота

Н-2 – система антигенов гистосовместимости у мышей

Ir – Immune response – гены иммунного ответа

HBsAg – антиген-возбудитель гепатита В

Введение.

Развитие медицины на некотором этапе показалозависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетическогостроения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулыДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определятьриск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатыватьпрофилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являютсяинфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. Вданной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов иряда инфекционных заболеваний.

Открытие и исследование системыгистосовместимости человека HLA (Human Leukocyte Antigen – человеческийантиген лейкоцитов)является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания вэтой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK – был открыт в 1954г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной изнаиболее изученных среди сложных генетических систем человека. Столь быстрыетемпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы длярешения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей,борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы было установлено, чтосистема гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляциииммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы илитесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигеновсистемы HLA в развитиикооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза вцелом. [1] 

1.      Строениеглавного комплекса гистосовместимости HLA.

1.1 Сведения о строении комплексагистосовместимости HLA.

             Методомхромосомной гибридизации установлено, что система HLAлокализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека[27].

            Схематически строениесистемы HLA представлено на рис.1. Размер комплекса HLAсоставляет  2 сантиморгана ( единицы рекомбинации). Линейная последовательностьи расстояние между локусами представлены в kb (тысячахпар нуклеотидных последовательностей).

Молекулярные классы HLA-региона– молекулы, кодируемые HLA-областью, разделены натри класса: I, II и III. Молекулы I класса– HLA-A, HLA-B и HLA-C –кодируются тремя отдельными парами генных локусов. Антигены I класса, впервыенайденные на лейкоцитах (отсюда термин HLA), экспрессируются (синтезируются ивыводятся на клеточную поверхность) почти во всех тканях (продукт четвертоголокуса I класса, HLA-G, экспрессируется только в трофобласте). Молекулы Iкласса играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическимиT-клетками (CD8). Молекулы II классакодируются тремя или более геннымилокусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены поаналогии с антигенами иммунного ответа у мышей.

В последнее время особое вниманиеисследователей привлекает область HLA-D, таккак, по-видимому, именно эта область включает гены иммунного ответа человека (IR — гены),и, возможно, супрессивный ген (IS- ген).

/>В 6хромосоме между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы IIIкласса(которые включают факторы комплемента 2, 4a и 4b) и цитокиныTNFα и TNFβ. [2]

Структура комплекса HLA  является довольнокомпактной, чем и объясняется относительно редкая частота рекомбинаций. Вкомплексе HLA содержится около105-106 генов, т.е. приблизительно 1/1000 общего генофонда человека. [1]

1.2 Структура антигенов HLA.

Продуктами системы HLA являются антигены I и II классов. К I классу относятантигены HLA  локусов A, B, C, а ко II – продукты области HLA-D. Это делениеосновано на различии в их биохимическом строении, а, следовательно, и нафункциональных свойствах.

/>            Антигены I класса явяютсямембранными гликопротеинами, состоящими из двух частей: глигозилированнойполипептидной тяжелой цепи (см.рис.2) с молекулярной массой 44000 и b2-микроглобулина смолекулярной массой 12000. Молекулы HLA II класса такжеявляются гликопротеинами (см. рис.3), но состоят из двух нековалентносоединенных цепей a и b с молекулярной массой 34000 и 29000соответственно. [3]

Антигены I класса содержатсяпочти на всех клетках органов и тканей организма, включая тромбоциты истволовые гемопоэтические клетки. Антигены II класса имеют болееограниченное распространение, они выражены преимущественно на макрофагах,В-лимфоцитах, активированных Т-клетках и клетках-предшественниках гемопоэза [6,7]

1.3 Методы исследований антигенов.

/>Определениелекоцитарных антигенов в настоящее время осуществляется в основном с помощьюмикролимфоцитотоксического теста с использованием специальных антисывороток кантигенам HLA. Клиническинеобходимая достоверность идентификации антигенов требует, чтобы определениекаждого антигена проводилось «батареей» анти- HLA- сывороток.Источниками антисывороток к антигенам системы HLA могут являться: 1)Женщины, проходящие естественную иммунизацию антигенами плода в периодбеременности; 2) Волонтёры, подвергавшиеся направленной искусственнойиммунизации тканями с определённой антигенной специфичностью; 3) Лица,получавшие по разным причинам многочисленные гемотрансфузии.[1]

1.4Биологическая роль системы HLA.

HLA выполняет ворганизме важные биологические функции. Первоначально полагали, что HLA имеет лишьнепосредственное отношение к трансплантации органов и тканей. Действительно,накопленные данные по трансплантации аллогенной почки и других органов с учётомантигенов гистосовместимости дают основание считать этот комплекс главным вразвитии трансплантационных реакций [7,8,9]

Дальнейшие исследования убедительно показали,что биологическая роль HLA гораздо шире. Начиная с 1975 года, полученыважные данные о связи системы HLA с возникновением и течением различныхзаболеваний. С помощью HLA-типирования удалось подтвердить общностьнекоторых расстройств или по-новому подойти к вопросу их классификации. Сделанважный вывод, что в организме человека имеются различные группы антигенов HLA ассоциируемых сзаболеваниями. Одни из них связаны с резистентностью или, наоборот, свосприимчивостью, а также со сроками возникновения болезней, другие с остротой ихтечения и, наконец, третьи – с продолжительностью жизни больных.[10,11,12]

2. Система HLA и инфекционныезаболевания.

Проблема определения генетических признаковвосприимчивости к заболеваниям является одной из ведущих в современнойиммунологии и иммуногенетике. Усилия исследователей, осуществляющих поиски вэтом направлении, увенчались успехом прежде всего благодаря открытию генов такназываемого «иммунного ответа» и тканевой совместимости. Исключительныйполиморфизм системы HLAнаводит на мысль о её роли как своеобразного механизма защиты от чужеродныхагентов в организме, в том числе микробного и вирусного происхождения. Вотпочему с появлением типирующих сывороток начался интенсивный поиск взаимосвязеймежду антигенами HLAи болезнями. К этому времени были сформулированы гипотезы, объясняющиемеханизмы возможной ассоциации системы HLA с заболеваниями,связь генов HLA с другими генами, вчастности с генами иммунного ответа. [1]

 

2.1. Теории и гипотезы, объясняющие механизмыассоциации системы HLAс заболеваниями.

            Рецепторная теория. Согласно этойтеории, антигены HLAмогут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов, к которым онимогут прикрепляться и повреждать клетку. Моделью для проверки этой гипотезыпослужило действие вируса на нормальные фибробласты и соматические гибридныеклетки. Известно, что при соматической гибридизации клеток человек ­– мышьпроисходит постепенная утрата хромосом клеток человека, в частности хромосомыС6, на которой расположены гены HLA. Исходные фибропласты человека чувствительнык полиовирусу II, Коксаки В3 и вирусуЭхо, а клетки мышей резистентны к ним. После скрещивания клеток репликациявируса имела место как до утраты антигенов HLA, так и после неё.Ещё одним фактом, противоречащим рецепторной теории, является то, что некоторыевирусы, например вирусы кори, могу вызвать заболевание практически у любогочеловека. Эти данные свидетельствуют о том, что антигены системы HLA не являютсярецепторами для вирусов.

            Теория молекулярной мимикрии.Микроорганизмы в процессе эволюции приобретаютв структуре своих оболочекдетерминанты, имеющие молекулярное сходство с тканевыми антигенами человека,что приводит к снижению иммунологического ответа макроорганизма на воздействиемикроба или вируса. В результате последние могут беспрепятственно проникатьвнутрь организма и вызывать патогенное действие. Способность возбудителяболезни маскироваться под антигены макроорганизма получила название антигенной,или молекулярной, мимикрии. С целью установления перекрестно-реагирующихантигенов были изучены различные виды микробов. Специальными тонкимисерологическими методами удалось установить, что некоторые микробы, напримерклебсиеллы, снижают титр специфической активности сывороток против антигена HLA-В27.

            Если придерживаться теориимимикрии, то можно говорить о доминантном характере наследования генов,ответственных за восприимчивость к болезни. Семейные исследования подтверждаютэто.

Модификация антигенов HLA вирусами. Полагают,что в определённых условиях вирус способен модифицировать, т.е. изменять,антигены HLA. В результатеповышается чувствительность клетки к токсину или неопластическим изменениям.Вследствие модификации антигенные структуры HLA могут  подвергатьсядействию иммунокомпетентных клеток хозяина, т.е. не распознавать их как своисобственные, что наблюдается при включении вирусного генома на уровне гена HLA или  его действия наРНК. Данное явление может иметь место лишь при избирательной локализации вирусав тканях, например вируса гепатита В в печени. Эту гипотезу пока нельзяотвергнуть, но и доказать не представляется возможным.

            Связь генов HLA с генами иммунногоответа. В исследованиях, проведённых на мышах, было показано, что гены системыН-2 (аналогично системе  HLA у человека) сцеплены с генами иммунного ответа.Гены этой области контролируют способность индивидуума  к развитию иммунногоответа на воздействие различных искусственных и естественных антигенов. Причёмэтот ответ очень чётко коррелирует с Н-2 гаплотипами. Линии мышей с гаплотипомН-2b оказались способнымидавать активный иммунный ответ на искусственный полипептид, в то время как уживотных с гаплотипом Н-2k отмечен низкий уровень ответа. Возникаетвопрос: детерминируют ли гены Н-2 иммунный ответ сами или это зависит от другихгенов, сцепленных с ними? В результате тонких генетических  экспериментов былоустановлено, что система Н-2 прямо не отвечает за развитие иммунного ответа.Оказалось, что у мышей это свойство присуще генам, расположенным в области Ir вблизи Н-2.

            Результаты исследований, полученныхв эксперименте на животных, можно перенести на человека лишь по аналогии,поскольку у человека гены иммунного ответа пока не обнаружены, хотя и имеютсякосвенные доказательства этого. Для выявления Ir-генов у человека былиспользован сибс-метод [11]. Рассуждения авторов были основаны на том, что привведении вакцин идентичным по HLA сибсам должен чаще всего наблюдатьсяиммунный ответ одинаковой силы. Это позволило бы доказать, что Ir-гены находятся натой же хромосоме, что и антигены системы HLA. Однакоподтверждение было получено лишь при введении вакцины против вируса кори, в товремя как при иммунизации другими вакцинами четкой закономерности не былоустановлено.

Доказательства сцепления генов иммунногоответа с антигенами HLAи их роли в детерминировании чувствительности к болезни были получены приисследовании больных аллергией [12]. Была обнаружена высокая степень корреляциимежду антигенами HLA-В7,Bw22, В40 и и27,относящимся к одной перекрёстно-реагирующей группе, и аллергическимизаболеванием, при котором гиперчувствительность проявляется как повышенноеобразование анти-IgE-антител.

  Связь HLA с антигенамиэмбриональной дифференцировки. Исследование комплекса гистосовместимости мышейН-2 показало, что гены, контролирующие эмбриональную дифференцировку иорганогенез, расположены очень близко к ним и, следовательно, находятся всостоянии неравновесного сцепления с Н-2. Эта генетическая область обозначенасимволом Т/t. Молекулярная массаи структура продуктов генов этой области очень сходны с HLA. Теоретическивозможно, что некоторые болезни могут возникать вследствие нарушенияэмбриогенеза, контролируемого T/t. В результате этого аллели, сцепленные сантигенами HLA, будут отражатьразличия в их распределении. Примером является взаимосвязь между HLA-Dw7 и тестикулярнойтератокарциномой. Комплекс T/t контролирует выраженность эмбриональногоантигена F9, который выявляетсяна тератокарциноме мышей и человека.

            Таким образом, ни одна израссмотренных теорий не может в достаточной мере объяснить связь антигенов HLA с заболеваниями. Намой взгляд, наиболее интересной является теория молекулярной мимикрии.

2.2.Основные методы изучения связи междуантигенами HLA и различнымизаболеваниями.

            Основными методами изучения связимежду антигенами системы HLA и различными заболеваниями являютсяпопуляционный и семейный анализ.

Популяционный анализ позволяет выявить частотураспространения гена в определённой популяции, рассчитать частоту гаплотипов,фенотипов в пределах локуса, а также степень неравновесного сцепления, т.е.гаметную ассоциацию, между генами разных локусов, расположенных на одной и тойже хромосоме.

            Популяционный анализ связиантигенов HLA с заболеваниямиобычно проводят путём типирования групп здоровых лиц и больных с чёткоустановленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот иличастот антигенов.

            Семейный анализ даёт возможностьвыявить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иномузаболеванию, установить гаплотипы больных, показать связь генов HLA друг с другом илидругими генами, изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов,ответственных за восприимчивость к заболеванию, а также исследовать характерпередачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационныйанализ).

            О наличии наследственнойпредрасположенности к заболеванию судят по увеличению случаев болезни вродословных и семьях, а также по выявлению у больных родственников одного итого же генетического маркера. Генетические маркеры одного и того жезаболевания в различных семьях могут быть различными.

            Гаплотипы больных исследуют наосновании данных тканевого типирования обоих родителей и сибсов. При наличии уродителей гомозиготности по 1–2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипыиногда не представляется возможным.[1]

           

 L. Lamm [29] выявляет два вида связи HLA с заболеваниями:генетическая детерминированность (сцепленность) и генетическая ассоциация. Впервом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то естьлокализуется на той же хромосоме, что и гены HLA  комплекса. Чащевсего связь HLA и заболеванийпроявляется в форме ассоциаций: сильны, умеренно выраженные,слабоположительные, слабонегативные, отчётливо негативные, резко негативные. Вэтих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём одини тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь сдругим.[27]

            Установлена большаягруппа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенамии гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные иэтнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями [30]. Результатыисследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволиливыделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так иотдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций,населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редкимисключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах,имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту.Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод онеобходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой иразличными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.

2.4.    Инфекционныезаболевания.

При проведении  массовой вакцинации населениябыло отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у однихвырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи с этим исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответнойреакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер ссоавторами [13] установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппатитр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при отсутствиитакового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусныхантител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титрнаблюдался у 32% лиц. 

 

При исследовании влияния вирусаЭпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровеньантител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следуетотметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.

В меньшей степени освещён вопрос окорреляции  антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробовили их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных имикробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана сфенотипом HLA. Можно предположить,что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчиненаэтому правилу.

Необходимо отметить, что связь антигенов HLA с инфекционнымизаболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числезаболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатити др.

Де Фриc с соавт. [15]изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоихродителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы былистарше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно большегаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.

Оригинальный подход к изучению связиантигенов HLA с возникновениеминфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31]. Авторы типировалиевропейскую популяцию голландцев, переселившихся  более 200 лет назад на другойконтинент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из нихзаболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев,которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительноеувеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигенаHLA-Aw30, который тесносцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частотавстречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провелисравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницымежду наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводилипо специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, укоторых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболеевосприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, сантигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциироваласьрезистентность к этим возбудителям болезней[1].

При изучении связи антигенов HLA с менингококковойинфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в моментисследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследованияпоказали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению сконтрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызваннойменингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В — HLA-Bw16. При изолированномменингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% посравнению с 13.3% в контрольной группе(табл.1).                                     

Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемиии назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаруженпри назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле– 16,1%)

Следовательно, восприимчивость к менингококкуассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой форме чащевозникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связанхарактер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается остраяклиническая картина болезни. С  антигеном HLA-B8, по-видимому, ассоциирована резистентность к менингококку.

 Вирусный гепатит В – заболеваниеинфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирусНВs.

            Клиническое течение гепатита Вотличается разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические вариантыэтого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего ворганизм возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита Внаблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступаетотносительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни,по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связьгенов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.

            При типировании больных гепатитомбыло выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В18. Этот показательв общей группе больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализеданного материала с учётом клинического течения заболевания было показано, чтоантиген HLA-В18 чаще всеговстречается у больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %.Относительно высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больныххроническим активным гепатитом (ХАГ) – 30%.

Иные результаты были получены при типированиибольных острым гепатитом, который, как правило, заканчивается выздоровлением. Убольных этой группы была обнаружена повышенная концентрация антигена HLA-В8 – 30% (см.табл.1). В свою очередь, частота встречаемости антигена HLA-В18 оказаласьблизкой к норме.

Частота выявления НВsAg у переболевшихгепатитом оказалась неодинаковой. При остром гепатите с благоприятном исходомона составила 3%, тогда, как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно. Этиданные подтверждают предположение о том, что при наличии в фенотипе антигена HLA-В18 чаще всегонаблюдается более высокая иммунологическая резистентность к НВs-вирусу.

Можно проследить частоту распределениянекоторых антигенов HLAв зависимости то НВs-антигенемии(см.рис.4). Среди больных  выделены две группы: 1) больные (41 человек), у которыхНвsAg  определяливысокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами; 2) больные (79человек), отрицательные на  НBsAg; 3) здоровые. У больных вирусным гепатитом Вс НВs-антигенемиейвстречаемость антигенов HLA-А25 и HLA-В18 была выше, чем вгруппе без антигенемии. Частота встречаемости антигена HLA-В8 составила 10%.

Таким образом, при исследовании больныхвирусным гепатитом, отличающихся клиническим течением процесса, выявленыизменения и различия в частоте распределения некоторых антигенов HLA, которые зависели отинтенсивности процесса, длительности присутствия в организме вирусной инфекции.Так, у больных острым гепатитом, заканчивающимся выздоровлением, выявленоувеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8. У больных ХАГчастота встречаемости HLA-В8 не была изменена, хотя по данным рядазарубежных авторов, повышение концентрации данного антигена характерно для ХАГ.

Частота встречаемости антигенов HLA-В8 и HLA-В18 имеетопределённую закономерность. Повышенная концентрация антигена HLA-В8 наблюдается приостром гепатите, антигена HLA-В18 – при хронических формах и бессимптомномвирусоносителе. Следовательно, присутствие антигена HLA-В8 в фенотипеассоциируется, как правило, с сильной ответной реакцией оргнизма, а антигена HLA-В18 – с менееинтенсивной или очень слабой иммунореактивностью. [1]

Острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИзанимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии. Ежегодно в бывшем СССРрегистрировалось около 30 млн. больных ОРВИ и гриппом [17].  Абсолютные средниецифры инфекционной заболеваемости гриппом и ОРВИ в России в 1986 – 1990 гг.составили 42 846 413 в год ( при общей инфекционной заболеваемости – 46 037806). За это время более 5 млн. чел переболели гриппом и более 37 млн. –ОРВИ.[20].

В последние годы изменился характер течениягриппа и ОРВИ: отмечается прогрессирующий рост частоты острого стенозирующеголаренгита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, и ОСЛТБ). Подтермином «острый стенозирующий ларенгит, ларинготрахеит или ларинготрахеобронхит»у детей понимают синдром, ведущим клиническим симптомом которого являетсязатруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи [21, 22, 23].

Летальность при осложнённых формах гриппа иОРВИ занимает ведущее место по сравнению с другими инфекционными заболеваниями.Ежегодно в нашей стране от гриппа, ОРВИ и их осложнений погибает 2000 человек[24].Наиболее часто ОСЛ, ОЛСТ и ОСЛТБ заболевают дети до 2-х лет – 215 –230случаев на 100 детей [25, 26].

В ходе исследований Савченко Н.А.[27] быловыявленно, что лица, имеющие в фенотипе HLA-B14, являютсяпредставителями группы повышенного риска по возникновению повторныхларинготрахеитов при ОРВИ. Лица же, имеющие в фенотипе HLA-B15, являютсяотносительно резистентными к повторным заболеваниям.

Суммируя результаты исследования антигенов HLA у здоровых и больныхдетей европейской популяции, выявлены достоверно значимые антигены, процентноераспределение которых наглядно представлено на рис.5.

Таким образом, как видно из рис. 5., в группебольных с ОСЛ, ОСЛТ и ОСЛТБ при ОРВИ в европейской популяции г. Санкт-Петербурга Савченко Н.А. установлена чёткая положительна ассоциация заболеванияс присутствием антигенов B41 Cw2 и DR1. У больных, склонных к повторномувозникновению лариготрахиитов, кроме наличия вышеперечисленных антигенов,отмечена положительная ассоциативность по антигену HLA-В14 и отрицательная– по HLA-B15. У больных спервичными стенозами гортани, трахеи и бронхов при ОРВИ выявлена тенденция кснижению частот встречаемости HLA-DR6 и DR2, а также повышение частот антигенов HLA-Cw3 и DR7.

Острые стенозы гортани, трахеи и бронхов приОРВИ как в узбекской, так и в европейской популяциях генетическидетерминированны общими иммуногенетическими маркерами HLA-В41 и Сw2. В то же времяимеются популяционные особенности: положительная ассоциация в узбекской группес HLA-А19(см.рис.5); удетей же Санкт-Петербурга положительная – с антигеном HLA-DR1, гаплотипом А9Сw2 и отрицательная – сHLA-В15(см.рис.6). HLA-В14 и В18 болеечасто встречаются у лиц мужского пола.[27]

           

                                                  

Заключение.

            Из представленных данныхлитературы можно сделать вывод о том, что генетически детерминированныеразличия в силе иммунного ответа регистрируются в течение всей жизни, а степеньреактивности живой системы определяет начало течения и исход заболевания. Всевышеперечисленное свидетельствует об актуальности исследований HLA – системы приинфекционных заболеваниях. Это позволит выявлять «группы риска» при той или инойпатологии и проводить профилактику.

Наиболее интенсивные исследования в этойобласти проводятся с 70-х годов, поэтому большинство гипотез и теорий еще неполучили достаточного подтверждения. Дальнейшие разработки должны выявить какновые закономерности связей системы HLA, так подтвердить или опровергнуть старые.Новизна затронутой темы и представляет интерес для изучения.

 Список литературы.

1.СочневА.М., Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA приразличных              заболеваниях     и трансплантации. – Рига, 1987.

2. pathology.dn.ua/Lectures/Immune_Anormalities.shtml

3.Goyert SM., Shively J.E., Silver J. Biochemialcharacterization Ia molecules HLA-DS, equivalent to mrine I-A subregionmolecules. – J. exp. Med., 1982, vol. 156, №2, p.550-556.

4.provisor.kharkov.ua/archive/2000/N9/twoviews.htm

5.Bach F.H., Gose J.F., Alter B.J. et al. Post,present and future aspects of histocompatibility. – Transplant. Proc., 1979,vol. 11, №1, p.1207-1211.

6. Dausset J., Contu L. MHC in general biologicrecognition: its theoretical implication in transplantation. — Transplant.Proc., 1981, vol. 13, №13, p.895-899.

7. Dupont B., O’Reily R.J., Pollac M.S. et al.Use of HLA genotipicaly different donors in bone marrow transplantation — Transplant. Proc., 1979, vol. 11, №1, p.219-224

8.ТанановА.Т. HLA и болезни крови. Ассоциация с возрастом началазаболевания, продолжительностью жизни: Матер. 7-го междунар. совещ. Потканевому типированию. Тез. докл. Л.,1981 с.175-175.

9.Тананов А.Т., Абакумов Е.М. HLA антигены и продолжительность жизни больных острымлейкозом. – Тер. арх., 1981,№4 с.77-79.

10.Тананов А.Т. Значение системы HLA в оценке степени рискавозникновения и прогноза заболеваний: Автореф. дис. докт. – М.,1982

11.Havernkorn M. J., Hofman B., Masurel N., RoodJ.J. van. HLA-linked genetic control of immune response in man. –Transplant. Rev., 1975, vol.22, p.120-124.

12.Marsh D.G., Biss W.B., Hsu S.H., Goodfriend L. Associationof the HL-A7 cross-reacting group with a specific reagenic antibody response inallergic man. – Science, 1973, vol. 179, N4074, p.691-694.

13.Spencer M. J., Cherry J.D., Rowell K. R. et al.Antibody responses following Rubella immunization analysed by HLA and AB0types. – Immunogenetics, 1977, vol. 4, N4, p.365 – 372.

14.Boyer K.M., Sumaya C.V., Cherry J.D. et al.Histocompatibility antigens and humoral immunity to Epstein – Barr virus. –Tissue Antigens, 1980, vol.15, N2, p.105-111.

15.De Vries R.R.P., Kreeftenberg H. G., LoggenH.G., Rood J.J. van. In uitro immune responsiveness to vaccina virus  andHLA. – New Engl. J Med., 1977, vol. 297, N3, p.692 –696.

16.Покровский В. И., Пегрунин Ю. П.б Шапкин В. И., Тананов А. Т. Рискзаболевания менингококковой инфекцией детей с различными фенотипами HLA.– ЖМЭИ, 1981,№1б с. 54 – 56.

17..Bertrams J. Immunogenetical aspects ofmultiple sclerosis with special regard to the HLA-histocompatibility system. –Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1977, vol.56, N6, p. 506-515.

18.Degos L., Lepage V. Le systeme HLA et sesapplications en pathologie humaine. – Rev Med., 1981, vol.22, N24, p.1467 –1472.

19.Богомолов.Б.П. Клиническая диагностика острых респираторных заболеваний и гриппа.Клин. Мед. – 1990. — №4. – с.15 –27.

20.Покровский В.И. Инфекционные болезни в Российской Федерации. Тер. архив.– 1992. – Т. 64. — №11. – С. 3 –6.

21.Митин Ю. В. Синдром ларинготрахеита при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. …докт. мед. наук. – Л., 1981. – 28 с.

22.Митин Ю. В. Клиническая классификация, дифференциальный диагноз и лечениеострого ларинготрахеита у детей: Методич. рекомендации. – М., 1985 – 27 с.

23.Митин Ю. В. Острый ларинготрахеит у детей. – М.: Медицина, 1986. – 208с.

24.Мартынкин А. С., Морецкая И. А., Самойло М. Н., Тайц Б.М. Острые стенозыгортани, трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей:Методич. рекомендации. – Л., 1991. – 28 с.

25.Алферов  В. П., Соловьев С. Б., Бронштейн Б.М. и др. Клиника и лечениеострых стенозов гортани у детей. Педиатрия. — №2. – 1989. – с. 82-83.

26.Нисевич Н. И., Казарин В. С., Пашкевич Г. С. Круп у детей. – М.:Медицина, 1985. – 296 с.

27.СавченкоН.А. Клинико-генетические аспекты острых стенозов гортани, трахеи и бронховпри острых респираторных вирусных инфекциях у детей: Дисс. – Санкт – Петербург,1994.

28.Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. – М.: Медицина. 1983. – 208 с.

29.Lamm L.V.HLA-DR matching and pool sizerequirements. Lancet – 1980. – Vol2. No8197 – P. 755

30.Шимолин А. П. Особенности распределения HLA-антигенов вузбекской популяции и их ассоциация с хроническим носительством возбудителейнекоторых инфекций: Дисс. …канд. биол. наук. – Ташкент, 1988. – 102 с.

31.De Vries R. R. P., Rood J.J. van. HLA andinfectious diseases: Ir genes and natural selection. – Tissue Antigens, 1977,vol.10, N 3, p. 212.

 

еще рефераты
Еще работы по биологии