Реферат: Язвенная болезнь
ИНФЕКЦИЯ HELICOBACTER PYLORI (HP)
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫЛЕЧЕНИЯ
Этиологическаяроль бактерий в развитии пептической язвы предпологается уже давно. В 1893 годувпервые заговорили об обнаружении спирохет в желудке животных, а в 1940-х годахданные микроорганизмы были обнаружены в желудках лиц, страдающих язвеннойболезнью или раком этого органа.
Лишьв 1983 году было подтверждено наличие патогенетической связи междубактериальной инфекцией и пептической язвой.
ИсследователиРобин Уоррен и Барри Маршалл из Австралии сообщили о наличии бактерийспиралевидной формы, в дальнейшем полученных ими в культуральной среде, убольных с хроническим гастритом и пептической язвой. Первоначально полагали,что указанные бактерии принадлежат к родуCampylobacter,однако позднее они были отнесены к отдельному, новому роду. С 1989 года во всеммире этот микроорганизм называют Helicobacter pylor (Нр).
БИОЛОГИЯ МИКРООРГАНИЗМА
Нр — грамотрицательнаямикроаэрофильная бактерия изогнутой или спиралевидной формы с множествомжгутиков. Она обнаруживается в глубине желудочных ямок и на поверхностиэпителиальных клеток, в основном под защитным слоем слизи, выстилающимслизистую оболочку желудка. Несмотря на столь необычное окружение, конкуренции Hp состороны других микроорганизмов нет.
рНсреды обитания Нр примерно равно 7, концентрация кислорода низкая, а содержаниепитательных веществ вполне достаточно для жизнедеятельности микроба.
ВИРУЛЕНТНОСТЬ
Сегодняизвестно несколько факторов вирулентности, позволяющих Нр заселять, а затемперсистировать в организме хозяина:
· Спиралевиднаяформа и наличие жгутиков
· Наличиеферментов адаптации
· Адгезивность
· Подавлениеиммунной системы.
Спиралевидная форма и наличие жгутиков
Спиралевиднаяформа Нр хорошо приспособлена к передвижению в вязком слое желудочной слизи,что позволяет микроорганизму полностью заселять слизистую оболочку. Кроме того,наличие покрытых оболочкой жгутиков позволяет быстро передвигаться как вжелудочном соке, так и в слизи.
Ферменты адаптации
Нрвырабатывает ферменты — уреазу и каталазу. Уреаза, содержащаяся в желудочномсоке, катализирует мочевину в диоксид углерода (СО2)и ион аммония (NH4+), что еще больше нейтрализует рН непосредственногоокружения микроба и защищает Нр от бактерицидного действия соляной кислотыжелудка. Таким образом, микроорганизм, сохранившись в желудочном соке,проникает в защитный слой слизи на поверхности эпителия желудка.
Выделениекаталазы, а также, возможно, и супероксиддисмутосмутазы, позволяет Нр подавлятьиммунный ответ организма хозяина. Эти ферменты катализируют реакцию превращениябактерицидных соединений кислорода, высвобождаемых активированными в результатеинфекции нейтрофилами, в такие безвредные вещества, как кислород и вода.
Адгезивность
СпособностьНр прикрепляться к олигосахаридным компонентам специфических фосфолипидов игликопротеинов на мембранах эпителиальных клеток желудка обусловливает егоизбирательное заселение этих слизесекретирующих клеток. В некоторых случаяхслипание ведет к образованию характерной структуры, называющейся«пьедесталом». В тех местах, где мембраны бактериальных клетокпримыкают друг к другу, наблюдается разрушение микроворсин и разрыв компонентовцитоскелета. Другими возможными рецепторами связывания Нр являются внеклеточныекомпоненты матрикса, например, ламинин, фибронектин и различные виды коллагена.
Предполагают,что лишь очень небольшая часть микроорганизмов (менее 10%) имеющихся в желудке,находится в связанном состоянии в каждый конкретный момент времени.Относительно необходимости адгезии Нр не существует единой точки зрения, и ужесли адгезия не является обязательным условием колонизации слизистой оболочкижелудка, то ее, по-видимому, можно рассматривать как чрезвычайно важный этапразвития заболевания.
Подавление иммунной системы
Нрстимулирует иммунную систему организма хозяина к выработке системных антител.Однако, как показали результаты исследований, микроорганизмы способны подавлятьклеточные реакции иммунитета.
Защитаорганизма от инфекции осуществляется фагоцитами, которые способны захватывать ипереваривать чужеродные вещества, в том числе бактерии. В обычных условияхфагоциты не могут пройти сквозь слизистую оболочку желудка, но если это тем неменее происходит, гемаглютинины, находящиеся на поверхности клеток Нр, могутзатормозить процесс адгезии или фагоцитоза полиморфно-ядерными лейкоцитами.Кроме того, аммиак, вырабатываемый Нр, способен повредить мембраны фагоцитов.Как уже отмечалось, активность каталазы Нр позволяет ему избежатьдеструктивного воздействия со стороны нейтрофилов.
Липополисахариды(ЛПС) выступают в роли гидрофильного барьера, связанного с поверхностьюбактериальных клеток. ЛПС Нр сформировались в процессе эволюции для защиты отгиперактивности иммунного ответа, что позволяет микроорганизму выжить вжелудке. Взятые от больных язвой ЛПС Нр способны стимулировать секрециюпепсиногена, ведущую к избытку пепсина, который является фактором риска вразвитии язвенной болезни.
Патогенность
Существуетнесколько механизмов, с помощью которых Нр вызывает развитие заболевания:
· Токсиныи токсические ферменты
· Стимуляциявоспаления
Изменениефизиологии желудка
Токсиныи токсические ферменты
Цитотоксины
Около65% штаммов Нр вырабатывает вакуолизирующий цитотоксин (Вак А), которыйспособствует образованию вакуолей в эпительных клетках, что ведет к их смерти.Почти все больные с дуоденальными язвами инфицированы Вак А-образующим штаммомНр. Цитотоксическая активность выше у тех микроорганизмов, которые былиполучены от больных с дуоденальными язвами, по сравнению с теми, что были взятыот лиц, не страдающих язвенной болезнью. Вак А-образующие штаммы Нр такжевырабатывают цитотоксин-ассоциированный белок (ЦагА). Антитела к ЦагА былиобнаружены в сыворотке почти всех больных с карциномой и язвенной болезньюжелудка.
Уреаза
Кромефактора вирулентности, активность уреазы может быть связана с токсическимиэффектами вырабатываемого аммиака. В высоких концентрациях аммиак вызываетвакуолизацию эпителиальных клеток, аналогичную той, что наблюдается привоздействии вакуолизирующего токсина Нр.
Фосфолипазы А2 и С
Мембраныклеток желудочного эпителия состоят из двух фосфолипидных слоев. В результатедействия фосфолипаз А2 и С, вырабатываемых Нр, в них наблюдаются изменения invitro.
Фосфолипазыиз бактериолизатов переводят гидрофобную поверхность фосфолипидного биослоя во«влажное» гидрофильное состояние. Таким образом, в результатедействия указанных бактериальных ферментов целостность мембран эпителиальныхклеток и их резистентность к повреждениям, например, к соляной кислоте желудка,нарушается.
Фосфолипазытакже способны нарушать защитную функцию желудочной слизи. Гидрофобность ивязкость слизи в равной степени зависят от содержания в ней фосфолипидов. Вприсутствиии Нр слизь становится менее гидрофобной, а ее вязкость при этомуменьшается. Эти изменения могут вести к тому, что в слизистую оболочку изпросвета желудка поступает большое количество ионов водорода, что вызывет ееповреждение.
Стимуляция воспаления
Воспалительнаяреакция, протекающая в организме хозяина в ответ на внедрение Нр, сама по себеспособствует нарушению целостности желудочного эпителия. Хемотактические белки,высвобождаемые Нр, привлекают большое число нейтрофилов, лимфо- и моноцитов.Итак, наличие большого количества нейтрофилов в эпителии желудка являетсятипичным для инфекции Нр. Мононуклеары выделяют интерлейкины, факторы некрозаопухоли и супероксидные радикалы. Интерлейкины и факторы некроза опухоли непозволяют мононуклеарам мигрировать от места протекания воспалительной реакции.Кроме того, они запускают образование супероксидных радикалов, которые затемпревращаются в другие активные промежуточные метаболиты кислорода, токсичныекак для Нр, так и для клеток слизистой оболочки.
Другимимедиаторами воспаления, связанными с инфекцией Нр, являются, по-видимому,фосфолипаза А2 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Фосфолипаза А2 участвует враспаде фосфолипидов клеточных мембран организма хозяина, что ведет к образовангиюсоединений, вызывающих хемотаксис клеток воспаления, а также нарушающихпроницаемость мембран. ФАТ способен также вызывать серьезные патологическиеизменения, в частности, изъязвление желудка, а предшественники ФАТобнаруживаются в биоптате желудка у больных с Нр-положительными дуоденальнымиязвами.
Изменение физиологии желудка
Гастрин- пептидный гормон, секретируемый антральными G-клетками. Повышение уровнясывороточного гастрина у больных с Нр — положительными дуоденальными язвамиведет к увеличению секреции кислоты либо непосредственным повышением выработкипариетальных клеток, либо увеличением количества обкладочных клеток.
Увеличениевысвобождения гастрина антральным отделом желудка в результате инфицирования Нрпроисходит по следующим причинам:
· Аммиак,образующийся под влиянием уреазы Нр, увеличивает рН слизистого слоя эпителияжелудка, вмешиваясь таким образом в физиологичесий механизм отрицательнойобратной связи между секрецией гастрина и соляной кислоты желудка.
· Слизистоевоспаление у Нр-инфицированных лиц способно стимулировать секрецию гастрина.
· Соматостатин,секретируемый D-клетками антрального отдела, тормозит синтез и секрециюгастрина G-клетками. Исследования, проводимые с участием Нр-инфицированных лиц,выявили у них снижение концентрации антрального соматостатина.
Содержаниепепсиногена в крови также повышено у Нр-положительных больных с дуоденальнымиязвами. Пепсиноген вырабатывается кислотообразующими клетками слизистойоболочки дна желудка и секретируется как в его просвет, так и в кровь. Дляобразования протеолитического фермента — пепсина — необходима активация егопредшественника в кислом содержимом желудка. Увеличение сывороточного уровняпепсиногена I является важным фактором риска развития дуоденальной язвы, этоимеет место у 30-50% пациентов.
Эпидемиология
ИнфицированиеНр обычно происходит в детстве и при отсутствии лечения персистирует ворганизме неопределенно долго. Частота инфекции Нр среди детей от 2 до 8 лет вразвивающихся странах составляет 10% в год и достигает почти 100% к взросломувозрасту. В развитых странах распространенность Нр также увеличивается свозрастом, однако инфицированность у детей относительно невысокая.
Кромевозраста, важным эпидемиологическим фактором Нр являетсясоциально-экономическое положение. В целом, чем ниже социально-экономическийстатус населения, тем выше риск инфицирования. Существует предположение, чтопреобладание детского населения в обществе является единственным значимымфактором риска, при этом обеспеченность чистой питьевой водой и соблюдениесанитарных норм также важны в профилактике Нр-инфекции.
Наосновании результатов нескольких исследований эксперты пришли к заключению, чтона распространенность Нр влияет профессиональный фактор. Было показано, чтоработники скотобоен (контакт с инфицированными животными) иврачи-гастроэнтерологи являются группами высокого риска.
2.6. Пути передачи
Естественнымрезервуаром Нр прежде всего является человек, однако инфекция обнаруживаетсятакже у домашних кошек, нечеловекоподобных обезьян и свиней. Существуют двавозможных пути передачи: фекально-оральный и, в меньшей степени,орально-оральный.
Фекально-оральныйпуть
· Череззараженную питьевую воду (Нр способен выжить до 2 недель в холодной морской иречной воде).
· Приупотреблении в пищу сырых овощей, для поливки которых используетсянеобработанная сточная вода.
Орально-оральный путь
· Имеютсяданные с высокой выживаемости Нр на зубном налете и в слюне.
· Врезультате заглатывания рвотных масс; Нр способен сохраняться некоторое время вжелудочном соке.
· Наименеечастый — через недостаточно продезинфицированные эндоскопы и щипцы для биопсии(ятрогенный путь передачи).
Реинфекция
Рецидивдуоденальной язвы после проведения терапии, направленной на эрадикацию Нр,часто связан с реинфекцией (повторным инфицированием).
Изрезультатов исследований частоты реинфекции в течение первого года послепроведения соответствующего лечения (больные повторно обследовались каждые 12месяцев), вытекает, что она колеблется в пределах от 0 до 35%. Ежегодный процентреинфекции имеет тенденцию уменьшаться до 3% и ниже спустя первый год.
Болеевысокие цифры частоты реинфекции в течение первого года, приводимые рядомисследователей, можно объяснить тем, что они наблюдали ложную реинфекцию, тоесть обострение «старой» инфекции. Ложная реинфекция можетнаблюдаться:
· Когдапосле проведения эрадикационной терапии небольшое число микроорганизмовостается, но не выявляется при контрольном обследовании.
· Врезультате сохранения Нр в других отделах желудочно-кишечного тракта (например,на зубном налете, в слюне или фекалиях), что ведет к аутоинфекции желудка.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НELICOBACTER PYLORI
Hp обнаруживается у лиц, страдающихследующими заболеваниями:
· Пептическаяязва (язвенная болезнь; ЯБ)
· Гастрит
· Неязвеннаядиспепсия (НЯД)
· Ракжелудка
Убедительныхданных, свидетельствующих о причинной связи междуHp иразвитием рефлюкс-эзофагита, а также язв, индуцированных приемом нестероидныхпротивовоспалительных препаратов (НПВП), в настоящее время не существует.
Пептическая язва
От 90 до 100% лиц с дуоденальными язвамиинфицировано Hp.
Изъязвлениедвенадцатиперстной кишки уHp — отрицательных лиц обычно является результатом приема НПВП либо проявлениемсиндрома Золлингера-Эллисона.
ПриЯБ желудка инфицированность Hpприближается к 85%.Прием НПВП- еще один важный этиологический фактор ЯБжелудка.Распространенность инфекции Hpстановится еще выше, если ринимать в рассчет только подгруппу лиц с ЯБ желудка,отрицающих прием НПВП.
Самымубедительным доказательством роли Hp впатогенезе пептической язвы является положительная динамика в течениизаболевания после проведения эрадикационной терапии. Прием антисекреторныхпрепаратов быстро и эффективно заживляет язвы, но сразу после окончания ихприема наблюдается рецидив.
Результатымногочисленных исследований подтверждают, что после успешного заживлениядуоденальной язвы в течение первых 12 месяцев рецидив наблюдается примерно у80% лиц, а через 1-2 года после окончания лечения он достигают 100%
Послепроведения эрадикационной терапии рецидив отмечается не более чем у 10% лиц втечение 1 года после окончания терапии
Гастрит
Чаще всего обострение хронического гастритасвязано с Hp.
Вответ на внедрение Hp нейтрофилымигрируют в интраэпителиальные и интерстициальные пространства, сюда жепоступают лимфоциты, в том числе плазматические клетки. В биоптате, полученномв период обострения гастрита, когда в значительном количестве обнаруживаютсянейтрофилы, неизменно выявляется Hp. Даннаяформа гастрита чаще локализуется в антральном отделе и отличается наиболеезлокачественным течением. В тяжелых случаях в процесс может вовлекаться и теложелудка.
Неязвенная диспепсия (НЯД)
НЯДопределяется как рецидивирующее чувство дискомфорта в области эпигастрия, частосвязанное с приемом пищи без наличия морфологических признаков пептическойязвы.
По данным статистики, НЯД страдает от 20 до 30%населения планеты.
Этиологическаяроль Hpпри НЯД остается неясной, существующие по этому поводу данные неоднозначны.Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о большей частотеобнаружения Hp у лиц с НЯД по сравнению с теми, укого последней нет. Однако достоверность результатов большинства этихисследований подвергается большому сомнению вследствие недостаточногоколичества исследуемых в контрольных группах.
Рак желудка
Междуинфицированностью Hp и развитиемхронического гастрита существует сильная корреляционная связь. При хроническомгастрите наблюдаются атрофия желудка и кишечная метаплазия, являющаяся предраковым состоянием. Однако обнаружение Нр в биоптатах рака желудка оченьпроблематично в связи с выраженной атрофией желудка и кишечной метаплазией, прикоторых невозможно поддержание популяции микроорганизма.
Приэтом эпидемиологические исследования показали, что распространенность Hpчасто выше в регионах с высокой распространенностью рака желудка.
Из результатов проспективных исследованийвытекает, что у лиц с серологически доказанным наличием инфекции риск развитиярака желудка достоверно выше.
Болеетого, серологические исследования позволили выявить факт инфицирования Hpв прошлом у большого числа страдающих раком желудка. В связи с наличиемвероятной связи между инфицированностью Hpи развитием рака желудка в 1994 году экспертами ВОЗ этот микроорганизм заненсенв 1 класс канцерогенов (класс достоверных канцерогенов).
ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ДИАГНОСТИКА
Диагностическиетесты, направленные на выявление Hp, сведены втаблице 3.1.
Существуетдва типа тестов — инвазивные и неинвазивные. Для подтверждения успешностиэрадикационной терапии указанные исследования должны проводиться не ранее пятойнедели после ее завершения
Инвазивные тесты
Всеэти исследования требуют проведения гастроскопии с биопсией желудка, при этомимеется три метода выявления Hp:
· культуральный
· гистологический
· быстрыйуреазный тест
Культуральный метод
Наличиедаже одной бактерии в биоптате ведет к росту нескольких колоний, что позволяетустановить точный диагноз. Культуры бактерий инкубируются в микроаэробной средепри температуре 370 С в течение 10 дней после чегопроводится микроскопическая или биохимическая идентификация вида выросшихбактерий.
Гистологический метод
Гистологичсекое исследование позволет установить точный диагноз, особенно в сочетании с культуральным методом илибыстрым уреазным тестом.
Приэтом необходимо иметь в виду, что результаты исследований зависят от опытностиспециалиста, который их проводит. Специфичность гистологического исследованиязависит от присутствия в биоптате бактерий других видов и от количествабактерий Hp.
Биоптатфиксируется в формалине. При использовании, например, серебросодержащихкрасителей, в частности красителя Вартина-Старри, и ткани и микроорганизмселективно окрашиваются, что помогает идентификации. В случае микроскопическогоисследования биоптата обычно просматривают несколько полей зрения. Исследованиеболее одного препарата увеличивает чувствительность исследования.
Быстрый уреазный тест
Используемый в качестве скринингового метода вовремя проведения эндоскопического исследования уреазный тест позволяет получитьрезультат в течение часа.
Приинкубировании биоптата в течение 24 часов чувствительность теста увеличивается.
Биоптатжелудка инкубируется в агаровой среде, содержащей мочевину. При наличии вбиоптате Hpего уреаза превращает мочевину в аммиак, что изменяет рН среды и,следовательно, цвет индикатора. Тест-система CLOtest™ (Campylobacter-likeOrganism test, Delta West Ltd) позволяет производить уреазный тест.
Неинвазивные тесты
Существует2 разновидности неинвазивных метода выявления микроорганизма:
· обнаружениев биологических жидкостях антител к нему
· уреазныйтест
ОБНАРУЖЕНИЕ АНТИТЕЛ К Hр
Антитела, вырабатываемые в ответ наинфицирование Hp, могут обнаруживаться в сыворотке и плазме крови, слюне имоче.
Данныйметод наиболее информативен для выяснения инфицированности микроорганизмом припроведении крупных эпидемиологических исследований. Клиническое применениеданного теста ограничивается тем, что он не позволяет дифференцировать фактинфицирования в анамнезе от наличия Hpв настоящий момент.
Имеетсянесколько модификаций этого теста, а именно- ELISA (ферментный иммуносорбентныйметод), реакции фиксации комплемента, бактериальной и пассивнойгемагглютинации, а также метод иммуноблоттинга.
Списоккоммерческих серологических китов включает в себя Quick Vue™(QuidelCorporation), Helistal ™(Cortecs Diagnostics), Helitest Lab™(CortecsDiagnostics) и Pylori Tek ™(Bainbridge Sciences, дистрибьютер- DiagnosticProducts Corporation).
УРЕАЗНЫЙ ТЕСТ
НаличиеинфекцииHpв желудке определяется по активности специфичной для данной бактерии уреазы.Пациенту перорально вводится раствор, содержащий меченную 13С или 14С мочевину.В присутствии Hp фермент расщепляет мочевину,в результате чего выдыхаемый воздух содержит СО2с меченным изотопом углерода (13С или 14С),уровень которого и определяется методом массовой спектроскопии или с помощьюсцинтилляционного счетчика соответственно.
Таблица3.1 Сравнение диагностической ценности тестов для вывления Hp
Метод Преимущества Недостатки Применение
Культуральный Биопсия Точностьидентификации Чувствительность к антибиотикам может быть определена in vitro Необходимостьнеоднократного проведения исследования Высокая стоимость Необходимостьналичия специальных сред, требущих много времени для получения результата Прием антибиотиков последнего поколения или ИПН может вести кложноотрицательным результатам Установлениедиагноза Диспансерное наблюдение после проведения эрадикационной терапии
Гистологический Биопсия Доступность «Золотой стандарт» Необходимостьнеоднократного проведения исследования Высокая стоимость Необходимостьналичия специальных сред, требущих много времени для получения результата Прием антибиотиков последнего поколения или ИПН может вести к ложноотрицатель-ным результатам Установлениедиагноза Оценка состояния слизистой оболочки желудка Диспансерное наблюдениепосле проведения эрадикационной терапии
ИПН-ингибиторы протонового насоса
ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ
Внастоящее время выявление Hp требуетпроведения эрадикационной терапии лишь при наличии четких показаний к ней.
Вфеврале 1994 года согласительная группа Национального Института Здравоохранения(НИЗ) из США выработала рекомендации по ограничению показаний к проведениюэрадикационной терапии у больных с язвенной болезнью. Позже, в 1996 году вМаахстрихте (Нидерланды) эти рекомендации были модифицированы.
Нижеприводятся рекомендации, общие для обеих групп:
· Пациентамс язвенной болезнью и наличием Hp требуется назначение антибактериальных иантисекреторных препаратов как сразу после установления диагноза, так и вслучае обострения заболевания.
(Поддерживающиедозы антисекреторных препаратов показаны больным с анамнестическими данными ожелудочно-кишечном кровотечении). Hp — инфицированныелица с пептической язвой, длительно получающие антисекреторные препараты илиимеющие рефрактерность к ним, также должны принимать антибактериальныепрепараты.
· Эрадикационнаятерапия желательна также и у больных с НЯД после полного дифференциально-диагностического исследования
· Утверждениео наличии взаимосвязи с инфицированности Hpи раком желудка требует дальнейшего уточнения.
Неполучено убедительных доказательств связи между инфекцией Hpи развитием рефлюкс- эзофагита, а также язв, индуцированных приемом НПВП.Однакоимеются веские основания утверждать, что эрадикация Hpснижает риск развития других осложнений пептической язвы, в частностиповторного кровотечения.
Прилечении таких больных необходима полная уверенностьвтом, что эрадикационная терапия была успешной. Это диктует необходимостьпроведения контрольного исследования через 4 недели и через 6 месяцев после ееокончания, а также антисекреторной терапии в поддерживающих дозах.
Практически,если взрослый пациент с неосложненной дуоденальной язвой не принимает НПВП,его тестирование на инфицированность Hp смыслане имеет, так как результат неизменно будет положительным.
Необходимотакже отметить, что Hp не являетсяединственным фактором риска развития пептической язвы. Ниже приводится списокеще нескольких из них:
· Повышеннаякислотность желудка
· Группакрови I (0)
· Табакокурение
· Приемульцерогенных препаратов, например НПВП
· Психологическийстресс
· Наличиесопутствующих заболеваний, например хроническая дыхательная недостаточность,хроническая почечная недостаточность
· Наследственнаяпредрасположенность
Такимобразом, кроме проведения эрадикационной терапии, необходимы изменение образажизни, в частности прекращение курения, и отмена НПВП.
ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ
Приналичии показаний к проведению эрадикационной терапии обычно назначаютантисекреторный препарат в сочетании с антибиотиком, что объясняется следующимипричинами:
· Некоторыеэффективные в отношении Hp антибиотикименее стабильны в кислой среде, а их эффект потенцируется антисекреторнымипрепаратами
· Длязаживления язвы необходима соответствующая среда, которая достигается приемомэтих препаратов
АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Насегодняшний день имеется три группы антисекреторных препаратов: антагонисты Н2-рецепторов,ингибиторы протонового насоса и ПИЛОРИД.
Антагонисты Н2-рецепторов (АГР)
Точкойприложения препаратов этой группы являются рецепторы клеточных мембран, но онитакже способны подавлять секрецию кислоты и увеличивать рН желудочной среды.Они способствуют заживлению язвы, но не обладают антибактериальной активностью.Кроме Ранитидина (Glaxo Wellcome), в эрадикационной терапии используютсяФамотидин (Yamanouchi, Япония) и Низатидин (Lilly, США).
· Ингибиторыпротонового насоса
Препаратыэтой группы мощных антисекреторных препаратов действуют непосредственно напариетальные клетки желудка. В экспериментах in vitroони оказывали очень слабый эффект в отношенииHp.Наиболее широко известным препаратом этой группы является Омепрозол (Astra,Швеция), но используются также Иансопрозол (Takeda, Япония) и Пантопразол (BykGulden, Германия)
· ПИЛОРИД(см. ниже)
АНТИБИОТИКИ
Огромноеколичество антибиотиков прошли испытание на активность по отношению к Hp. Нижеприводится список доказавших свою эффективность антибиотиков:
· Кларитромицин-высокоэффективный прерпарат из группы макролидов; обладает кислотоустойчивостьюи хорошо всасывается из желудочно- кишечного тракта (ЖКТ)
· Амоксициллин-препарат из группы пенициллина, часто используемый в эрадикационной терапии;кислотоустойчив, но менее активен по отношению кHp,чем кларитромицин. Для большего эффекта его комбинируют с метронидазолом илитинидазолом
· Метронидазол,тинидазол
Этиантибиотики из группы имидазолов имеют сходную химическую структуру. Ихбактерицидный эффект проявляется при низких значениях рН, однако серьезнуюпроблему представляет рост резистентности Hpк антибиотикам. Следовательно, они часто применяются в комбинации с одним илидвумя антибиотиками из других групп
· Тетрациклин
Данныйпрепарат используется в комбинации, как минимум, с еще одним антибиотиком ичаще всего вместо амоксициллина.
ВИСМУТ
Соливисмута, особенно субсалицилат (Пептобисмол™, Procter & Gamble, США) ужедавно используется для купирования симптомов диспепсии. Висмут оказываетслабый эффект в отношении Hp. Антимикробная активность солей висмутаобъясняется их водорастворимостью. Другими их достоинствами являютсяспособность заживлять слизистую желудка и их защитные свойства. При приеме висмутавозможно временное потемнение языка и стула. В середине 1970-х годовнаблюдались редкие случаи энцефалопатии, вызванные приемом висмута, в основном,во Франции и Австралии, где препарат назначался длительно и в высоких дозах-значительно превышающих те, которые необходимы для эрадикации Hp.
Коллоидныйвисмута субцитрат(CBS, Де-Нол) -другая соль висмута, позволяющая в комбинации сдвумя антибиотиками, а иногда еще и с антисекреторным препаратом, в приемлемомчисле случаев добиться эрадикации Hp.
АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
АнтибиотикорезистентностьHpстановится серьезной проблемой в проведении эрадикационной терапии.Резистентность можно подразделить на первичную (внутреннюю) и вторичную(приобретенную):
· Первичная вызывается штаммамиHp,резистентными до начала проведения эрадикационной терапии
· Вторичнаяпредполагает резистентность, развившуюся в ходе безуспешной эрадикационнойтерапии
Резистентностьк метронидазолу связывают с неудачным лечением. Наблюдается выраженноегеографическое различие в частоте резистентности к метронидазолу, что отражаетразличную широту применения этого препарата в различных странах. Данныеисследований свидетельствуют о том, что резистентность Hpк метронидазолу в мире растет и в некоторых странах сможет достичь цифр свыше80%.
УстойчивостьHpк другим антибиотикам, в том числе к кларитромицину, также обнаружена, но вменьшей степени (для кларитромицина в Западной Европе она составляет 5-10%).
ПИЛОРИД
НОВОЕ ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
ПИЛОРИД (ранитидин висмута цитрат) — новое химическоесоединение с уникальным сочетанием свойств:
· Активностив отношенииHp
· Подавлениесекреции кислоты в желудке
· Защитныесойства по отношению к слизистой оболочке желудка
ПИЛОРИДобладает уникальными физико-химическими свойствами, отличающимися от свойствпростой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата. Таким образом, ПИЛОРИДотличается
· Физико-химическими свойствами
· Биологическимисвойствами.
ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Физико-химические свойства, значительно отличающие ПИЛОРИД от простой смеси ранитидинагидрохлорида и висмута цитрата, сводятся к следующим:
· Температураплавления
· Спектроскопическиепараметры (в частности характер диффракции и спектры ядерно- магнитногорезонанса, ЯМР)
· Водорастворимость-висмута цитрат изолированно или в присутствии ранитидина гидрохлоридапрактически нерастворим в воде. ПИЛОРИД же полностью растворяется при рН 4.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Биологическимисвойствами, отличающими ПИЛОРИД от смеси ранитидина гидрохлорида и висмутацитрата, явлются его активность по отношению к
Hp и подавление образованияпепсина
Активность в отношении Hp
Минимальная подавляющая концентрация (МПК)ПИЛОРИДа по отношению к Hp приблизительно равна половине той, которой обладаетэквимолярная смесь ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата.(Таблица 4.4).
Увеличениеантимикробной активности препарата связана с растворимостью солей висмута.
Таблица4.4 Сравнениеактивности ранитидина висмута цитрата и смеси ранитидина гидрохлорида и висмутацитрата invitroпо отношению к 14 штаммам Hp
Лечение Средняягеометрическая МПК а (мг/ л)
Ранитидинвисмута цитрат 12,5
Висмутацитрат 20,2в
Ранитидинагидрохлорид+ висмута цитратб 25,7в
аКонцентрацияионов висмута; б в конценрациях, эквимолярных таковым в ранитидине висмутацитрата; вр<0,01 по сравнению с ранитидином висмута цитрата
ПОДАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕПСИНА
Пепсин,фермент участвующий в распаде белков, считается важным фактором развитияпептической язвы. Пепсин человека существует в нескольких изомерных формах, приэтом пепсин 1 получил название ульцерогенного пепсина. В экспериментахin vitroПИЛОРИД значительно ингибирует активность пепсина. (Рис. 4.5).
Суспензияранитидина и висмута цитрата изолированно или в сочетании друг с другом неоказывают значимого эффекта ни на один из изоферментов пепсина.
ВИСМУТ
Благодаряналичию висмута в ПИЛОРИДе этот препарат оказывает антибактериальное действиепо отношению к Hp и снижает активность пепсина (in vitro), а также, по не ясному пока механизму, оказывает протективный эффект наслизистую оболочку желудка. ПИЛОРИД был разработан с тем рассчетом, что прирастворении в желудке он обеспечивает высокую концентрацию висмута в нем.
Всасываемостьвисмута при пероральном приеме препарата составляет 0,5% принятой дозы,остальная же часть в неизмененном виде проходит через ЖКТ.
Поокончании терапии ПИЛОРИДом содержание висмута в сыворотке крови ничтожно малои значительно меньше МПК дляHp, чтосвидетельствует о его местном, а не системном действии.
СИНЕРГИЗМ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ
Осинергизме говорят, когода эффект от комбинированного применения препаратовпревышает сумму эффектов каждого из них в отдельности. Исследования invitroпоказали, что сочетание ПИЛОРИДа с кларитромицином обладают синергизмом впроявлении бактерицидного эффекта в отношении Hp. Выяснилось, что присочетанном применении указанных препаратов он составляет 24 часа.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ
ПрименениеПИЛОРИДа повышает бактерицидную активность кларитромицина в отношении штаммовHp, резистентных к этому антибиотику.
Висследованиях in vitro былопоказано, что бактерицидная активность комбинации ПИЛОРИДа с кларитромицином вотношении бактериальных штаммов, резистентных к кларитромицину, в 1000 развыше, чем при изолированном применении ПИЛОРИДа. Таким образом, ПИЛОРИДявляется синергистом кларитромицина, даже в отношении резистентных к немуштаммов Hp.
КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИПИЛОРИДА
5.1 ЗАЖИВЛЕНИЕДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ
ПИЛОРИД способствует эффективному заживлению какязв желудка, так и двенадцатиперстной кишки.
ПриемПИЛОРИДа эффективно способствует заживлению дуоденальных язв. В исследовании,ставящем своей целью выяснение оптимальной дозы препарата, было показано, чтоприем ПИЛОРИДа в дозе 400 и 800 мг 2 раза в день в течение 4 недель оказалсяболее эффективным, чем прием 200 мг 2 раза в день или прием ранитидинагидрохлорида в дозе 150 мг 2 раза в день. Преимущества дозы в 800 мг переддозой в 400 мг не обнаружено.
ЗАЖИВЛЕНИЕ ЯЗВ ЖЕЛУДКА
ПИЛОРИДэффективен в лечении язв желудка. При сравнении результатов приема больнымиПИЛОРИДа в дозе 200, 400 и 800 мг 2 раза в день по сравнению с приемом 150 мгранитидина гидрохлорида в течение 8 недель выяснилось, что дозы 400 и 800 мг 2раза в день достоверно эффективнее дозы ПИЛОРИДа в 200 мг 2 раза в день или 150мг ранитидина гидрохлорида 2 раза в день.
ЭРАДИКАЦИЯ Hp С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ СКЛАРИТРОМИЦИНОМ
Былопроведено 4 клинических испытания, каждое из которых было многоцентровым,рандомизированным, двойным слепым и имело параллельные группы больных.
Стойковысокие уровни эрадикации микроорганизма (82- 94%) были достигнуты в результатеприема ПИЛОРИДа в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицином вЕвропе- по 250 мг 4 раза в день, в США 500 мг 3 раза в день).
Вобоих исследованиях, проведенных в Европе, преимуществ приема ПИЛОРИДа в дозе800 мг 2 раза в день по сравнению с таковым в дозе 400 мг 2 раза в день(в обоихслучаях в сочетании с кларитромицином) не выявлено.
Недавнобыли завершены еще два исследования, сравнивающие эффективность различных дозкларитромицина у больных с дуоденальными язвами. В обоих случаях пациентыполучали ПИЛОРИД в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 4 недель в сочетании скларитромицином по 250 мг 4 раза в день или 500 мг 2 раза в день в течениепервых недель лечения. В одно из исследований была включена третья группабольных, которые, кроме кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день, в течениепервых 2 недель принимали метронидазол в дозе 400 мг 2 раза в день.
Впервом исследовании эффективность дозы кларитромицина 500 мг 2 раза в день вотношении эрадикации микроорганизма была соизмеримой с дозой 250 мг 4 раза вдень и составила 96% и 92%соответственно.
Вовтором исследовании в результате двукратного приема ПИЛОРИДа и кларитромицинапо 500 мг эрадикация достигла 93%,что значительно выше, чем в случае приема кларитромицина в дозе 250 мг 4 раза вдень (84%), и эквивалетной эффективности тройной схемы, включающей в себяметронидазол.
Двукратный прием ПИЛОРИДа и кларитромицина вдозе 500 мг позволял достичь эрадикации Hp в 96% случаев.
КУПИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОМОЩЬЮПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ
Прием ПИЛОРИДа в сочетании с кларитромицином втечение 2 недель с последующим переходом на монотерапию ПИЛОРИДом на протяженииеще 2 недель обеспечивал исчезновение жалоб больного.
СОЧЕТАНИЕ С АМОКСИЦИЛЛИНОМ
Кларитромицин является препаратом выбора вкомбинированной эрадикационной терапии с ПИЛОРИДом.
Вотсутствие кларитромицина Пилорид можно сочетать с амоксициллином, хотяэффективность такой комбинации конечно ниже. При этом частота эрадикации Hpсоизмерима с таковой при его использовании с омепрозолом. В последнее времябольшой интерес вызывают схемы с использованием двух антибактериальных средстви ПИЛОРИДА. О результатах их применения см. ниже.
КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
В контролируемых клинических испытанияхпереносимость ПИЛОРИДа была хорошей.
Профильбезопасности препарата был соизмерим с таковым у больных, принимавших плацебо иранитидина гидрохлорид. Увеличения частоты побочных эффектов не наблюдалось и вслучаях комбинации препарата с кларитромицином или амоксициллином по сравнениюс теми, кто принимал только ПИЛОРИД. Единственное, что отмечали больные, какэто и следовало ожидать в случае приема висмут-содержащих препаратов, это былопочернение стула и реже почернение языка.
Схемы, используемые для эрадикации Нр
ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ
«Золотымстандартом» в эрадикации Hp ранее считалась комбинация коллоидальногосубцитрата висмута (например Де-Нол), назначаемого в течение 4 недель, сантибактериальными препаратами (амоксициллин и метронидазол или тетрациклин),назначаемых в течение первых двух недель лечения. Такая схема показала высокуюэффективность в отношении удаления Hp, однако ее нельзя считать идеальной всвязи с большой частотой развития побочных эффектов и сложной схемы приемапрепаратов, что может привести к отказу пациента от лечения.
ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА
Припоиске оптимальных схем лечения (высокая эффективность при низкой частотепобочных эффектов и удобстве приема) изучали двухкомпонентные схемы.Результаты, полученные при использовании комбинации омепразола самоксициллином, были очень противоречивы. Уровни эрадикации Hp составили от 0до 92% (средний 60%). Однако среди специалистов возросло мнение, что омепразолв комбинации с амоксициллином не дает высокой частоты эрадикации бактерии.
Другимидвухкомпонентными режимами являются комбинация препарата ПИЛОРИД склартиромицином и комбинация омепразола с кларитромицином.
· комбинацияПИЛОРИДа с кларитромицином показала эффективность в 82 — 96% случаев, чтососпоставимо с эффективностью трехкомпонентных схем.
· Комбинацияомепразола с кларитромицином показала значительно более низкую эффективность (всреднем 66%).
ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА
Недавнов Европе появилась тенденция к использованию более коротких курсов лечения,направленных на эрадикацию Hр. Исследование МATCH-1, проводило сравнение пятиразличных режимов комбинации омепразола с двумя антибиотиками, показавшихэффективность в 79 — 96% случаев. Данные схемы лечения были зарегистрированы внекоторых странах Европы и других частях мира.
Обзор литературы
Нижеприводятся наиболее широко используемые схемы, направленные на элиминацию Hр.Следует отметить, что помимо отличий в дозах и продолжительности лечения,исследования имеют популяционные отличия, различные диагностические методики(типы и количество проводимых тестов), а также разные методы анализа,используемые для подсчета уровня элиминации.
· Монотерапия
Препарат Суточнаядоза (мг) Продолжите-льность(дни) Уровеньэрадикации (%) Обобщен-ныеданные (%)
Кларитромицин 1000-2000 14 11 — 54 34
КСВ* 480- 720 14 -28 19 -33 25
Амоксициллин 50-1500 14 — 28 0 — 28 13
ССВ** 900- 2100 21 — 42 0 — 56 10
Омепразол 20- 40 14 — 28 0 — 17 4
Лансопразол 30- 60 14 — 56 0 — 10 3
Ранитидин 300 28- 56 0 — 4 1
* КСВ-коллоидный субцитрат висмута; ** ССВ-субсалицилат висмута
· Двухкомпонентнаясхема
Препарат Суточнаядоза (мг) Продолжите-льность(дни) Уровеньэрадикации (%) Обобщен-ныеданные (%)
Омепразол+ Кларитромицин 20 -40 1000 -1500 14 — 28 14 27- 88 66
Ранитидин+ Кларитромицин 300 — 1200 1000 — 2000 12 — 14 12- 14 50 — 84 70
Метронидазол+ Амоксициллин 1000- 2000 50 0 — 2000 5 — 30 7 — 30 56 — 80 68
КСВ+ метронидазол 480600 — 1500 7 — 56 38 — 91 68
Омепразол+ амоксициллин 20- 40 1500 — 2000 14 — 28 14 0 — 92 60
Ранитидин+ амоксициллин 300- 1200 2000 10 — 14 10 -14 32 — 65 57
· Трехкомпонентнаясхема
Препарат Суточнаядоза (мг) Продолжите-льность(дни) Уровеньэрадика-ции (%) Обобщен-ные данные (%)
Омепразол+Кларитромицин + метронидазол 40 1000 -1200 500 -1000 14 — 28 7 — 14 7 — 14 86 — 92 89
КСВ*+ метронидазол + тетрациклин 480 600 — 1200 14 -287 — 14 7 — 14 40 -94 86
Омепразол+ метронидазол + Амоксициллин 20 — 40 800 — 1500 1500 — 3000 14- 28 7 — 15 7 — 15 43 — 95 77
Ранитидин+ метронидазол + Амоксициллин 300 — 1200 100 — 1500 1500 — 2250 21- 42 12 — 14 12 — 14 44 — 88 78
КСВ+ метронидазол + Амоксициллин 480 750 — 2000 1500 — 2250 14 — 28 7 — 14 7 — 15 43 — 95 77
КСВ+ тинидазол + амоксициллин 480 1000 1000 — 3000 10- 28 7 — 13 7 — 13 59 — 83 70
Однонедельная трехкомпонентная схема
омепразол+ амоксициллин + кларитромицин 20 — 40 1500 — 2000 500 — 1000 7 76- 100 89
Омепразол+ метронидазол+ кларитромицин 20 — 40 800 500 — 1000 7 79- 96 89
КСВ+ метронидазол + тетрациклин 480 1200 — 1600 1000 — 2000 7 71- 94 86
Омепразол+ метронидазол + амоксициллин 40 800 — 1200 1500 — 2000 7 78- 91 83
КСВ+ Омепразол + кларитромицин 480 20 — 40 500 — 1500 7 40- 92 77
Омепразол+ тинидазол+ Кларитромицин 20 — 40 1000 500 — 1000 7 50- 95 76
Какова эффективность комбинации Пилорид +кларитромицин?
Препарат суточнаядоза (мг) продолжите-льность(дни) Уровеньэрадикации (%) Обобщен-ныеданные (%)
ПИЛОРИД+ кларитромицин 800 1000 — 1500 14 — 28 14 82- 96 90
Какова эффективность комбинации Пилорида сдругими антибиотиками?
Препарат суточнаядоза (мг) продолжите-льность(дни) Уровеньэрадикации (%)
Пилорид+ кларитромицин + амоксициллин 800 1000 -1500 1500 — 2000 7 — 14 96
Пилорид+ тетрациклин + метронидазол 800 1000 1000 — 1200 7 — 14 88
Пилорид+ кларитромицин + метронидазол 800 500 1000 7 86
ВЛИЯНИЕ НА ЯЗВЕННЫЙ ПРОЦЕСС
Учитывая,что большинство публикаций посвящены Hр, следует напомнить, что эрадикационнаятерапия должна быть направлена не только на уничтожение возбудителя, но и назаживление язвы и купирование связанных с ней симптомов. Поэтому рекомендуютпродолжать антисекретоную терапию в течение 4 недель при язве двенадцатиперстнойкишки и в течение 8 недель при язве желудка.
Идеальнойэрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующимтребованиям:
· Постоянновысокий уровень эрадикации Hр
· Простойрежим приема (удобство)
· Низкаячастота побочных эффектов
· Экономичность
· Минимальноевлияние резистентных штаммов на частоту эрадикации
· Эффективноевоздействие на язвенный процесс.
Считается,что эрадикационная терапия переместит короткие или длительные курсыантисекреторных препаратов с позиции предпочтительной терапии у большинствапациентов с язвенной болезнью. У врачей накапливается опыт использованияэрадикационной терапии, все чаще лечение назначают эмпирически (безлабораторного подтверждения диагноза). Быстро повышается потребность в препаратах,которые не только обладают высокой активностью в отношение Hр, но и удобны дляприема, быстро купируют симптомы, имея при этом незначительные побочныеэффекты. Нет сомнений в том, что ПИЛОРИД займет достойное место в лечениизаболеваний ЖКТ, связанных с Нр-инфекцией.