Реферат: Общие вопросы фармакодинамика и фармакокинетики

МинистерствоЗдравоохранения Российской Федерации

ДальневосточныйГосударственный Медицинский Университет

Кафедрафармакологии с курсом клинической фармакологии

РЕФЕРАТ

«Общие вопросы фармакодинамики

и фармакокинетики»

Выполнил:

провизор-интерн кафедры

фармацевтической технологии

Миронюк А. В.

Проверил:

д.м.н., профессор

Сулейманов С.Ш.

 

Хабаровск,1999 год

Введение.

Активным средством в рукахврача, с помощью которого он может влиять на течение того или иногозаболевания, является лекарственный препарат.

Лекарственное средство в рукахзнающего врача приносит огромную пользу людям. Незнание лекарственных средств,неумение пользоваться ими, низкие морально-этические требования к себе могутпривести к непоправимым последствиям для больного человека. 

Нередко перед врачом стоит сложнаязадача – выбрать из большого арсенала лекарственных средств не только самоеэффективное, но и наименее токсичное, а также уменьшить риск появленияпобочного действия. Это в значительной мере обусловлено тем, что при различныхусловиях одно и то же вещество может оказаться лекарством или ядом. Так,стрихнин, морфин, фосфакол и другие ядовитые и сильнодействующие лекарственныевещества в сравнительно небольших, так называемых терапевтических дозахоказывают лечебный эффект. С увеличением доз этих ЛС  выше допустимых они могут проявлятьтоксическое действие, нередко приводящее к тяжелым последствиям. Иногда обычныедозы ЛС вместо желаемого действия могут оказать отрицательное влияние наорганизм, что связывают с индивидуальной чувствительностью больных к этому ЛС.Отсюда вытекает необходимость знания особенностей фармакодинамики  и фармакокинетики лекарственных средств вповседневной деятельности провизора.  

Фармакодинамика — разделфармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмыих действия.

Механизмы действия лекарственныхсредств.

Подавляющее большинстволекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельностифизиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессеэволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, невозникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протеканияразличных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологическихпроцессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканейорганизма.

Лекарственные средства могутдействовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямовзаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действиялекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальнойфармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмовдействия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы — макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определеннымхимическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводитк возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которыевыражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямовозбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называютагонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первомслучае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором(медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора,вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозамивещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторыразделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам.Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими,чувствительные к адреналину — адренергическими. По чувствительности к мускаринуи никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные(м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы).Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается вчувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиесяв ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатоймускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов,обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1,β2.

Выделяют также H1 — и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другиерецепторы.

Влияние на активность ферментов.Некоторые лекарственные средстваповышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмини неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и даютэффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушениюадреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал изиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровеньбилирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток.Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов,определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственныесредства изменяют транспорт ионов.

Так действуютантиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие.Лекарственные средства могутнепосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутриклеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связываетионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основеприменения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другимпримером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

<span Times New Roman",«serif»">Связь «доза-эффект»

Являетсяважным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляетсобой не простое арифметическое отношение и может графически выражатьсяпо-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных инежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства доопределенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникатьнежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривыхотношения «доза-эффект» для его различных сторон действия. Отношениедоз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект,используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индексапрепарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношениюего концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, иконцентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно можетхарактеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

<span Times New Roman",«serif»">Методы для изученияфармакодинамики

Методыдля изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а)высокой чувствительностью — способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, накоторое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения ворганизме.

б)высокой специфичностью — способностьюотносительно редко давать «ложноположительные» результаты.

в)высокой воспроизводимостью — способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояниябольных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех жебольных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другимклиническим данным.

Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которогоявляется изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками,биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Фармакокинетика являетсяотносительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке ивнедрению в практику высокочувствительных методов определения содержаниялекарственных веществ в биологических средах — газожидкостной хроматографии,радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаряразработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов.

Фармакокинетическиеисследования проводятся специалистами в области аналитической химии,провизорами, фармацевтами, биологами, но результаты могут быть очень полезныдля врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препаратаопределяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата ипродолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средствв биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.

Знаниеосновных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практикеприобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективностилечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечениибольных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применениинескольких лекарственных средств и др.

Фармакокинетическиеисследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм,а также при экспериментальных и клинических испытаниях лекарственных средств.

Процессы,происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны спомощью ряда параметров.

Константыскорости элиминации (Кеl),абсорбции (Ка) и экскреции (Кех) характеризуют соответственно скоростьисчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения,скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения смочой, калом, слюной и др.

Периодполувыведения (T1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвоеконцентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2=0,693/Kel). Период полуабсорбции (Т1/2,<span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a

) время,необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь,пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,<span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a=0,693/Ка).

Распределениепрепарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаясяначальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения.Период полураспределения (Т1/2,<span Times New Roman";mso-hansi-font-family: «Times New Roman»;mso-ansi-language:EN-US;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">a

) — время, необходимое для достижения концентрациипрепарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия междукровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (Со)- концентрацияпрепарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном еговведении и мгновенном распределении по органам и тканям.

Равновеснаяконцентрация (Css) – концентрация препарата, которая установится в плазме(сыворотке)крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью.При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки временив одинаковых дозах выделяют максимальную (CsSmax) и минимальную(Cssmin)равновесныеконцентрации. Объем распределения препарата (Vd)характеризуетстепень его захвата тканями из плазмы(сыворотки)крови. Vd (Vd= D/Co) — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всюпопавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равнаякажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (Со).

Общийклиренс препарата (Clt)характеризует скорость «очищения» организма от лекарственногопрепарата. Выделяют почечный (С1г) и внепочечный (С1ег) клиренсы, которыеотражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другимипутями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного ивнепочечного клиренса.

Площадьпод кривой «концентрация — время» (AUC) — площадь фигуры,ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC=CO/Kel).Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемомраспределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организмевеличина AUCпропорциональна общему количеству (дозе)препарата, попавшего в системныйкровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времениt); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.

Абсолютнаябиодоступность (f) — частьдозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока послевнесосудистого введения, равна отношениюAUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу идр.) к AUC послевнутривенного введения. Относительную биодоступность определяют длясравнения биодоступности двух лекарственных формдля внесосудистого введения. Она равна отношению(AUC'/AUC)(D/D')после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность — часть принятойвнутрь дозы препарата, которая достигла системногокровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов,образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемногометаболизма, или «эффекта первичного прохождения».

Фармакокинетические факторы:

Абсорбция-процесс поступления вещества изместа введения в системное кровообращение. Далее лекарство должно пройти черезнесколько мембран, прежде чем оно достигнет своего рецептора. Клеточныемембраны содержат липопротеиды, и через них лекарство проникает путем диффузии,фильтрации или активным транспортом.

Диффузия — пассивноепрохождение лекарства путем пенетрации через водяные канальцы в мембране либопутем растворения в мембране. Такой механизм свойственен для неионнзированныхнеполярных, растворяющихся в липидах, и полярных (т. е. в виде электрическогодиполя) химических соединений. Большинство лекарств представляют собой слабыеорганические кислоты и основания. Поэтому они ионизируются в водных растворах взависимости от рН среды, которая имеет значения:

·<span Times New Roman"">       

в желудке около 1,0;

·<span Times New Roman"">       

 в верхнемотделе кишечника около 6,8;

·<span Times New Roman"">       

в нижнем отделе тонкой кишки около 7,6;

·<span Times New Roman"">       

в слизистой полости рта 6,2-7,2;

·<span Times New Roman"">       

 в крови7,4+0,04;

·<span Times New Roman"">       

в моче 4,6-8,2.

Механизмдиффузии наиболее важен для абсорбции лекарств.

Фильтрация — проникновение лекарства через поры в клеточной мембране в результатегидростатического или осмотического градиента по обе стороны мембраны. Такоймеханизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде полярными неполярнымхимическим соединениям. Вместе с тем, из-за небольшого диаметра пор в клеточныхмембранах (от 0,4 им в мембранах эритроцитов и в эпителии кишечника, 4 нм вэндотелии капилляров) такой механизм абсорбции лекарств имеет небольшое значение.Только для прохождения лекарства через почечные клубочки такой механизм играетважную роль.

Активный транспорт. В отличиеот диффузии, прохождение лекарства по такому механизму абсорбции требуетактивного потребления энергии, так как лекарству приходится преодолеватьхимический или электрохимический градиент с помощью переносчиков (компонентовмембраны), которые образуют с ним комплексы. Переносчики обеспечиваютселективный транспорт благодаря образованию специфического комплекса инасыщения клетки лекарством даже при невысокой концентрации его вне клетки.Абсорбция лекарств, в основном, происходит в тонком кишечнике благодаряогромной поверхности его слизистой (около 4500 м2) и особенностям его эпителия,через который жидкость быстро проходит вследствие разницы в осмотическомдавлении из-за наличия в просвете кишечника пищи. Толстый отдел кишечникатак-же способен абсорбировать лекарства при приёме лекарственных форм смедленным высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большойроли из-за малой его поверхности по сравнению с тонким кишечником и быстрогоего опорожнения (период полувыведеипя составляет около 30 мин).

Факторы, влияющие на абсорбцию лекарств изжелудочно-кишечного тракта

1.Характер кинетики препарата. Прикинетике первого порядка — скорость пассивной диффузии пропорциональнаколичеству остающегося в желудочно-кишечном тракте лекарства. Такая кинетикахарактерна для препаратов при внутримышечном, подкожном и ректальном введении.Период полувыведеиия (время, за которое концентрация вещества уменьшаетсянаполовину) при такой кинетике не зависит от концентрации лекарства в крови.При кинетике нулевого порядка — скорость прохождения лекарства независима отконцентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.

2.Особенности лекарственной формы дляприёма внутрь. Быстрорастворимые

лекарства, например в виде водных растворов,абсорбируются быстрее, а растворимые в масляных растворах или твердыеабсорбируются медленнее.

3.Поверхность абсорбции и способ введения.

4.Присутствие в желудочно-кишечном трактеряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства.

5. Моторика различных отделовжелудочно-кишечного тракта.

Абсорбция и способы введения лекарства

Внутривенный(в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют при введениипрепаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающимсвойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся (с периодомполувыведения в несколько минут), которые можно вводить длительно путеминфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Такимспособом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства,попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. Этот способпозволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмови раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказываютповреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введениялекарств увеличен риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо спомощью медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных илинерастворимых в воде лекарств.

Подкожный(п/к)способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных растворов немедленную изнекоторых, в основном, масляных растворов. Иногда п/к вводят нерастворимыесуспензии или имплантируют твердые таблетки. Нельзя вводить п/к большие объёмылекарств, а также раздражающие вещества. Абсорбция снижается принедостаточности периферического кровообращения. Повторные инъекции в одно и тоже место могут привести к липоатрофии и неравномерной абсорбции (например, прип/к инъекции инсулина).

Внутримышечный (в/м)способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и при п/к введении. Способпригоден для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторыхраздражающих веществ.

Приёмвнутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от многихфакторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов, усиливающихперистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводепри приёме его в положении лежа с небольшим количеством воды, тогда как надопринимать лекарства внутрь только в положении сидя и запивать 3-4 глоткамиводы. В результате этого даже в портальную систему, а затем и в системноекровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важноезначение имеет при этом механизм «кишечно-печеночной циркуляции»лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника). Лекарственноевещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с глюкуроновойкислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучиионизированным соединением, этот конъюгат в просвете кишечника подвергаетсядействию ферментов и бактерий, которые разрушают конъюгат и тем самым высвобождаютиз него свободное лекарство. После этого лекарственное вещество вновьвсасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется(рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где циклповторяется с образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и т. д. При такихповторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз частичномстаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями. И всеже такой механизм «кишечно-печеночной циркуляции» способен более длительноподдерживать эффект ряда препаратов (индометацин и др.).

Способприёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный иэкономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного всоблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом частонескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной инестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Онатакже зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приёмпищи может повлиять:

1)<span Times New Roman"">    

на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводитк повышению биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол,гидралазин, фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции другихпрепаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

2)<span Times New Roman"">    

 на «эффектпервого прохождения лекарства через печень»;

3)<span Times New Roman"">    

 на скоростьэлиминации (выведения из организма) лекарства. Например, богатая белком пищаповышает, а богатая углеводами понижает скорость элиминации эуфиллина.

Сублингвальный(с/л)метод приёма может привести к более высокой абсорбции лекарства через слизистуюрта и к более высокой концентрации препарата в крови, по сравнению с этимипараметрами при приёме внутрь по следующим причинам:

большаячасть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не метаболизируется вней; не разрушается секретами желудочно-кишечного тракта; не связывается в немсоставом пищи. Однако таким способом нельзя принимать лекарства неприятноговкуса или запаха, а также раздражающие слизистую оболочку или быстроразрушающиеся в полости рта. С/л приём в принципе возможен для нитроглицерина,нифедипина (предварительно разжевывая обычную таблетку; при этом абсорбция,по-видимому, осуществляется дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина,стрихнина, строфантина, а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина инекоторых ферментов. Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либообладают нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаютсяв полости рта.

Буккальныйметодприёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку полости рта, отличаетсяот с/л приёма тем, что специальную лекарственную форму, например полимернуюпленку (пластинку) с нитроглицерином (тринитролонг) или с изосорбида динитратом(динитросорбилонг) наносят на определенные участки слизистой рта (см. подробнов гл. II), где благодаря адгезивным свойствам она фиксируется на участкеслизистой. При последующем медленном «рассасывании» лекарственнойпленки быстро начинается абсорбция лекарства через слизистую полости ртанепосредственно в системное кровообращение, минуя печень и неизбежный в этоморгане метаболизм при первом прохождении. Положительные стороны способа, атакже его ограничения подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако вотличие от с/л приёма этот способ может быть использован для пролонгированиядействия лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также,возможно для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частностинитратов.

Ингаляционный способпозволяетнекоторым сердечно-сосудистым средствам, например нитроглицерину, значительнобыстрее абсорбироваться через слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этотспособ больше всего пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи прибронхолегочных заболеваниях для достижения в них высоких концентрацийпрепарата. Однако сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, недолжны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при такомвведении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержатьдыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык. Сэкологической точки зрения неприемлемы аэрозоли с фреоном. Ингаляционный способвведения лекарств намного дороже с/л способа приёма, например нитроглицеринаили изосорбида динитрата. При этом способе не исключена опасность передозировкипрепарата при быстрых повторных нажатиях клапана, а также попадания аэрозоляили порошка в помещение, где могут находиться люди, которым противопоказаныпрепараты подобного рода.

Трансдермальный(накожный)способ введения через неповрежденную кожу приемлем для небольшого числалекарств. Абсорбция при таком способе пропорциональна растворимости лекарства влипидах, так как эпидермис представляет собой липоидный барьер. Она такжезависит от площади аппликации трансдермальной формы в виде пластыря, диска илименее современной формы в виде мази. Этот способ применения нитроглицерина внастоящее время не столь популярен, как в 80-х годах, из-за нестабильностиабсорбции, а также местного раздражающего действия и повышенной частотыразвития толерантности (и даже тахифилаксии) к нитратам.

Ректальныйспособ применяют у больных с рвотой, в бессознательном состоянии, при застойныхявлениях в области желудочно-кишечного тракта. После абсорбции в прямой кишкелекарство поступает в системное кровообращение, минуя печень.

Однако при таком приёме абсорбция лекарствнерегулярная и неполная, а многие препараты вызывают раздражение слизистойпрямой кишки.

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей.

Многиелекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством кразличным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связываниелекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации втканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препаратпроходит через мембраны.

Вещество,находящееся в комплексе с белком,  лишеноспецифической активности. Свободная и связанная части лекарственного средстванаходятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные веществанакапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать,исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН,связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и егораспределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда сбелками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушениесвязывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрацииальбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков кровипри некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов вкрови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышениюсодержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровнясвободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20г/л.

Биотрансформация лекарственных средств.

Подбиотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических ибиохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуютсяпол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся изорганизма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менеебиологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однакобиотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, болееактивных по сравнению с введенными в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизмалекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетическиереакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы:катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) икатализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). Кнесинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. Воснове синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств сэндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион,метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратамипроисходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную,аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становитсяболее полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Вселекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровотокпроходят через печень, поэтому их разделяют на две группы — с высоким и снизким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характернавысокая степень экстракции гепатоцитами из крови.

Способностьпечени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночныйклиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, аот емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последниемогут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степеньюсвязывания с белками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизмвеществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию сбелками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не отскорости кровотока в печени.

Набиотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол,окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Печеньявляется основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое еепатологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозахпечени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. Приэтом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высокимпеченочным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высокимпеченочным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печениобъясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой — наличиемпортокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системноекровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночнымклиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однакостепень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависитскорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средствав зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низкимпеченочным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется прициррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови,перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками(например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрациясвободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренслекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастаетв результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а такжеувеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракциилекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов.Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм,активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р450. К числупоследних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д.Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативныхбелков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н2-цитохром Р450редуктазы,цитохрома Р420, N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+, Са2+, Мп2+.Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол,никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол,мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многиехлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментовпечени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК имикросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственныхвеществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм нетолько вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

Немикросомальная биотрансформация.

Хотянемикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числалекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все видыконъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственныхпрепаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносятвклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в томчисле ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальнаябиотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако онаосуществляется также в плазме крови и других тканях.

Припероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистойоболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем всистемный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекаютуже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетическиереакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин — ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируютсянеспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника(метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, унекоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствиезначительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, чтоосновные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизмлекарственных веществ до попадания в системный кровоток при про

еще рефераты
Еще работы по медицине