Реферат: Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных средств

Минестерствоздравоохранения

РоссийскойФедерации

Дальневосточныйгосударственный медицинский университет

Кафедра фармакологии с курсом клинической терапии

РЕФЕРАТ

ТЕМА:«Фармакодинамика и фармакокинетика

лекарственных средств».

Выполнил:

Провизор-интерн кафедры фармацевтической технологии

Салимулин А.Е.

Проверил:

д.м.н. профессор

Сулейманов С.Ш.

Хабаровск 1999 г.
Введение.

Для рациональной ибезопасной фармакотерапии врачу и провизору необходимо знать фармакокинетику и фармакодинамику.

Знание механизма действия позволяет осмысленновыбрать необходимый препарат для лечения конкретного заболевания. Кроме того,знание механизма действия необходимо также для правильного комбинированиялекарств и предвидения возможного возникновения нежелательных эффектов.

Знаниефармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществитьиндивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностейфункционирования его организма. Кроме того, знание фармакокинетики препаратапозволяет предвидеть появление нежелательных эффектов, а также помогает выбратьоптимальный режим дозирования при данном пути введения для того, чтобыобеспечить терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора.

Активнымсредством в руках врача, с помощью которого он может влиять на течение того илииного заболевания, является лекарственный препарат.

Лекарственное средство в рукахзнающего врача приносит огромную пользу людям. Незнание лекарственных средств,неумение пользоваться ими, низкие морально-этические требования к себе могутпривести к непоправимым последствиям для больного человека.

Нередко передврачом стоит сложная задача – выбрать из большого арсенала лекарственныхсредств не только самое эффективное, но и наименее токсичное, а также уменьшитьриск появления побочного действия. Это в значительной мере обусловлено тем, чтопри различных условиях одно и то же вещество может оказаться лекарством илиядом. Так, стрихнин, морфин, фосфакол и другие ядовитые и сильнодействующиелекарственные вещества в сравнительно небольших, так называемых терапевтическихдозах оказывают лечебный эффект. С увеличением доз этих ЛС выше допустимых они могут проявлятьтоксическое действие, нередко приводящее к тяжелым последствиям. Иногда обычныедозы ЛС вместо желаемого действия могут оказать отрицательное влияние наорганизм, что связывают с индивидуальной чувствительностью больных к этому ЛС.Отсюда вытекает необходимость знания особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств вповседневной деятельности провизора.

Фармакодинамика — разделфармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмыих действия.

Механизмы действия лекарственныхсредств.

Подавляющее большинстволекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельностифизиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессеэволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, невозникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протеканияразличных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологическихпроцессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканейорганизма.

Лекарственные средства могутдействовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямовзаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действиялекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальнойфармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмовдействия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы — макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определеннымхимическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводитк возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которыевыражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямовозбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называютагонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первомслучае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором(медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора,вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозамивещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторыразделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам.Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими,чувствительные к адреналину — адренергическими. По чувствительности к мускаринуи никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные(м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы).Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается вчувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиесяв ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатоймускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов,обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1,β2.

Выделяют также H1 — и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другиерецепторы.

Влияние на активность ферментов.Некоторые лекарственные средстваповышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмини неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и даютэффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушениюадреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал изиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровеньбилирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток.Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов,определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственныесредства изменяют транспорт ионов.

Так действуютантиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие.Лекарственные средства могутнепосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутриклеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связываетионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основеприменения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другимпримером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь «доза-эффект»

Являетсяважным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляетсобой не простое арифметическое отношение и может графически выражатьсяпо-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных инежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства доопределенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникатьнежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривыхотношения «доза-эффект» для его различных сторон действия. Отношениедоз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект,используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индексапрепарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношениюего концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, иконцентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно можетхарактеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изученияфармакодинамики

Методыдля изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а)высокой чувствительностью — способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, накоторое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения ворганизме.

б)высокой специфичностью — способностьюотносительно редко давать «ложноположительные» результаты.

в) высокой воспроизводимостью — способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояниябольных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех жебольных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другимклиническим данным.

Фармакокинетика

изучает особенности поступленияпрепарата в организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи сбелками, плазмы крови, распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов изорганизма.Выборпути введения лекарств

Выбор путивведения лекарств зависит от способности растворяться в воде или липидах, ихдействующего вещества, локализации патологического процесса и степени тяжестизаболевания.По классификации академика АМН СССРВ.М. Карасика все пути введения лекарственных средств можно разделить на 2 вида:

а) без нарушения целостности кожных покровов — черезрот(внутрь), через прямую кишку, ингаляционно, интраназально,трансдермально и т.п.;

б) с нарушением целостности кожных покровов — подкожно,внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов,интралюмбально, в желудочки мозга и т.п.

Лекарственныепрепараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов:

1.

2. Пассивная диффузия через мембраныклеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболееважный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительнобольшая растворимость в липидах, чем в воде.

Липидорастворимостьпрепарата зависит от величины заряда его молекулы. Чем больше заряд, тем хужевещество растворяется в жирах, и наоборот. Степень ионизации ксенобиотиказависит от рН среды, в которой он находится. Если препарат является слабойкислотой, то в кислой среде он будет находиться главным образом внеионизированном виде и лучше проникать через биологические мембраны, поэтомуего надо назначать внутрь после еды, когда содержимое желудка максимальнокислое.

И наоборот, лекарство, являющееся слабым основанием,правильнее назначать внутрь до еды (за 1-1,5 ч) или спустя 1,5-2 ч после еды,когда кислотность содержимого желудка минимальна. Важно учитывать наличие убольных нарушений кислотности (гипер — или гипоацидные состояния), а такжевозрастные особенности.

Например,рН в желудке на высоте секреции соляной кислоты составляете детей месячноговозраста 5,8; в возрасте 3-7'мес около 5; 8-9 мес — 4,5; к 3 годам — 1,5-2,5,как у взрослых. Содержимое кишечника имеет слабощелочную реакцию (7,3-7,6).

Крометого, лекарства — слабые кислоты лучше запивать кислыми растворами, а слабыеоснования — щелочными минеральными водами или молоком, которые к тому жеускоряют опорожнение желудка и поступление его содержимого в двенадцатиперстнуюкишку.

В плазме крови в физиологических условияхподдерживается рН 7,3-7,4. Однако при назначении лекарственных средств необходимознать, что рН в некоторых жидких средах и тканях человека отличаются. Например,рН женского молока 6,4-6,7; слюны — 5,4-6,7; мочи — 4,8 (утром) — 7,4 (вечером)у старших детей и взрослых; клеток скелетных мышц 6,7-6,8; на поверхности кожи- 5,5; в очагах воспаления и некроза — кислая среда. При назначении препаратовэто очень важно учитывать. Так, лекарство — слабое основание, попав в женскоемолоко, диссоциирует, что препятствует его возврату в кровь, и происходит егокумуляция в молоке, что представляет опасность при кормлении ребенка грудью.Лекарственное средство — слабая кислота, попав в мочу, имеющую кислую реакцию(утром), будет лучше реабсорбироваться, что, с одной стороны, можетспособствовать его задержке в организме, а с другой — уменьшать времянахождения препарата в моче, что нежелательно, если речь идет об использованиипротивомикробного препарата при инфекции мочевыделительной

системы.

3. Облегченная диффузия черезмембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов или транспортныхбелков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислотчерез гематоэнцефалический барьер и плаценту.

4. Активный транспорт черезклеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных системи с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путьпроникновения лекарств плохо развит. Работа данного активного механизма зависитот состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе илиткани.

5.Пиноцитоз- поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этотпроцесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры смолекулярной массой более 1000 килодальтон.

Характеристика наиболеечасто применяемых

путей введения лекарств

Наиболее частым, удобным и,как правило, экономически выгодным путем введения лекарств в организм являетсяих прием через рот (внутрь).

Приприеме внутрь ксенобиотик, всасываясь, попадает в систему воротной (портальной)вены и в печень. Уже при первом прохождении через нее он может подвергнутьсябиотрансформации (подробнее — см. ниже). После этого та доля дозы лекарства отвведенного внутрь его количества, которая поступает по полой вене в системныйкровоток в активной форме, соответствует понятию биоусвояемость (илибиодоступность) лекарства. Следует подчеркнуть, что инактивация препарата можетпроисходить и в просвете желудочно-кишечного тракта под влиянием пищеварительныхсоков, которых за сутки вырабатывается 2-2,5 л; ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут связываться компонентамипищи. Биотрансформация ксенобиотика может происходить не только в печени, но ив других органах, в частности, в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечноготракта. Весь же комплекс процессов, приводящих к инактивизации лекарственного веществадо его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией.

Присублингвальном и суббукальном введении разновидности приема через рот препаратне подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстровсасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) ипопадает в системный кровоток через верхнюю полую вену, минуя печень.

Пресистемнаяэлиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала.

Кэнтеральному пути введения лекарства также относится его назначение черезпрямую кишку — ректально. В прямой кишке нет пищеварительных ферментов,препарат после всасывания попадает в систему нижней полой вены и далее, минуяпечень, в системный кровоток. Но существуют и отрицательные стороны этогоспособа введения: неудобство применения (особенно вне стационара); небольшаяплощадь всасывающей поверхности и порой непродолжительное время контакта лекарственногосредства со слизистой оболочкой (ребенку бывает трудно удержать препарат вкишке); раздражающее действие (иногда возникает проктит).

Вслучае назначения пролекарства — неактивного вещества, которое должно подвлиянием ферментных систем печени превратиться в активный препарат, его вводяттолько внутрь. В некоторых случаях возможна активация пролекарства ферментнымисистемами крови, почек и т. п. В этих случаях возможны и другие пути введения.

Ингаляционновводят газообразные вещества, жидкости и аэрозоли. При назначении последнихочень важен размер твердых частичек. Частицы размером 60 мкм и больше оседаютна поверхности глотки и заглатываются в желудок, размером 20 мкм проникают втерминальные бронхиолы, размером 6 мкм — в респираторные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный проход и 1 мкм — в альвеолы. Всасывание происходит восновном доза препарата, как правило, в несколько раз меньше, чем при приемевнутрь; быстрое наступления эффекта.

Имеются и некоторые недостатки инъекций:

- больше опасностьпередозировки (особенно при введении препаратов с малой широтойтерапевтического действия);

— существуетопасность возникновения тромбоза и гиперволемии (при внутривенном введении);

- в случае нарушения нормального локальногокровотока или при токсикозах, обезвоживании, шоке, заболеванияхсердечно-сосудистой системы возможны кумуляция препарата или повреждениеподкожной клетчатки, мышцы (при подкожном и внутримышечном введении); наконец,при инъекциях возможно инфицирование.

Следуетпомнить, что внутривенное введение гипертонических растворов может повредитьэндотелий сосудов и нарушить функцию гистогематических барьеров.

Внекоторых случаях (маленькие дети, низкое артериальное давление и т. п.)внутривенное введение затруднено. Для облегчения венепункции место инъекции за10-15 мин до процедуры обрабатывают нитроглицериновой мазью — 0,4% (0,1 г/5 кгмассы тела), а выше места венепункции устанавливают источник бестеплового света(трансиллюминация) для лучшей видимости вен.

Нерекомендуется вводить лекарственные средства в вены головы, так как при этомможет произойти нарушение мозгового кровотока.

Чтокасается введения препаратов новорожденным в вену пуповины, следует помнить,что Аранциев (венозный) проток, через который ксенобиотик попадает в нижнююполую вену и далее в системный кровоток, минуя печень, функционирует послерождения всего 10-15 мин (в очень редких случаях дольше – до 48 ч). Привведении в более поздние сроки лекарство целиком попадает в печень иподвергается пресистемной элиминации.

Кромеосложнений, возможных при внутривенном введении, в этом случае существуетопасность возникновения некроза печени.

Внутривенноевведение должно быть болюсным медленным или лучше инфузионным (капельным). Привведении высокоактивных препаратов и/или низких доз лекарств необходимы оченьточный расчет дозы и учет величины «мертвого» объема шприца, в связис чем лучше пользоваться разведенными растворами.

Крометого, это уменьшает опасность локального повреждения эндотелия сосудов.

Такимобразом, правильно выбранный путь введения обеспечивает создание оптимальнойконцентрации лекарства в организме и скорости наступления эффекта.

Связывание с белками плазмы крови и

распределение лекарственных средств

Лекарственныйпрепарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной исвязанной. Лекарства связываются, главным образом, с альбуминами, в меньшейстепени — с кислыми al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменнымиэлементами крови (эритроцитами). Под концентрацией лекарства в плазме кровипонимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важнообращать внимание на связывание с белками плазмы крови, если оно превышает70-80%, так как в некоторых случаях данный показатель может меняться. Например,связывание с белками может уменьшаться:

— при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковомголодании (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка);

- при повышении в крови уровня билирубина, остаточногоазота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (однолекарство вытесняет другое из связи с белком);

— у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилыхлюдей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка).

Уменьшениесвязанной фракции лекарства на 10-20% приводит к увеличению свободной фракциина 50-100%, что имеет особое значение при использовании препаратов с малойширотой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания,но и степень сродства (аффинитета) ксенобиотика к белку.

Связываниес белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределениелекарственных средств в организме. В ткани и клетки поступает только свободнаяфракция, именно она и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределениевлияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношениеионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов(эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная массамышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемостивнеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме и т.п.

Распределениелекарственного средства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс,характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения

Это- условный объем жидкости, необходимый для равно мерного распределения в немлекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации вплазме крови. В большинстве руководств и справочников при характеристикелекарства приводятся величины удельного объема распределения (л/кг).

Еслиобъем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находитсяпреимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше — лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Еслиобъем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится влипидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлениибесполезно.

Особомуправилу подчиняется проникновение лекарств в мозг, через гематоэнцефалическийбарьер. Гематоэнцефалический барьер — динамически функционирующая мембранамежду кровью и мозгом, регулируемая самим мозгом. Через данный барьерсуществуют следующие виды транспорта:

— для глюкозы, аминокислот обнаружены специальныеносители, синтезирующиеся эндотелием;

— дляинсулина, трансферрина — специальные рецепторы, которые их захватывают, а затеминтернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространствомозга;

— присоприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клетоксосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщеплениесвязанного с ним вещества.

Междуклетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединноговозвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют «водныепоры», которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.

Офункции гематоэнцефалического барьера можно судить по наличию в кровиспециальных кислых белков. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма ит.п.) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена.

Элиминация лекарственных средств

Элиминация- удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, таки экскреции. Различают пресистемную исистемную элиминацию.

Системнаяэлиминация — удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформациялекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают два этапабиотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

Iэтап — несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идетперестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или,реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)именее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназнойсистемы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, атакже НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). Однако подвлиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высокореакционно-способные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды,которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз,глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментнымибелками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на нихначинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксидыазотсодержащие оксиды идругие реакционно-способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраныклеток, нарушат синтез нуклеиновых кислот, а, значит, вызывать канцерогенез,мутагенез, тератогенез.

2этап — синтетический (анаболическая направленность реакций), образованиеконъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Образовавшиесяпарные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатированиеосуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метилирование — к концу1-го месяца жизни; глюкуронидация — к концу 2-го; соединение с цистеином иглутатионом — в 3 мес, с глицином — в 6 мес. Недостаточное функционированиеодного пути образования парных соединений в некоторых случаях можеткомпенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазмекрови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиесябиотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткании вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем, в печени детей этоговозраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты,необнаруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).

Лекарственныепрепараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее(индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин,новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин(дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон,хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственныепрепараты, необходимо учитывать такую возможность.

Набиотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты(ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин),морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите,когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформацияне меняется.

Онауменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты(карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигитоксин, аминазин,хинвдин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток,уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.

Экскреция- удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками,кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печеньи почки.

Печеньэкскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в нейметаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятсякишечником.

Однакоглюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могутгидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуютсялипидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь,поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются сжелчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

Припеченочной недостаточности корректировка режима до зирования препаратов крайнесложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь наклинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надоотказываться и искать ему замену.

Выведениелекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Фильтрациялекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ недолжна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.Секреция — процесс активный (с затратой энергии при участии специаль ныхтранспортных систем), не зависящий от связывания препара тов с белками плазмыкрови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно,а жирорастворимых веществ — пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) этипроцессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте. Способностьпочек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскрецииэндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно содинаковой скоростью.

Фильтрация- основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмыкрови. В связи с этим в фарма кокинетике элиминирующую функцию почек оцениваютпо скорости именно этого процесса.

Припочечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют спомощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/ кр). Клиренс — этогипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается отлекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенногокреатинина составляет 80-120 мл/мин.

Крометого, для определения клиренса эндогенного креатини на существуют специальныеномограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массытела и роста больного.

Определивклиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/иликратности назначения соответствующего препарата.

Конечно,для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативноопределение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических итоксических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.

Количественноэлиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Онотражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходитуменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связьмежду объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодомполуэлиминации (t 1/2). Период полуэлиминации вещества — это время, за котороеконцентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показательраспределения или элиминации лекарств t 1/2 играет второстепенную роль. Точноепредставление о величине t 1/2 не всегда подсказывает тактику введенияпрепарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства вплазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтическидействующей новой концентрации, так и возникновением уровня препарата,значительно меньшего, чем терапевтический уровень.

Известно,что при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковоминтервале дозирования в среднем через 4-5 t 1/2 в плазме крови создается егоравновесная концентрация. Поэтому после начала лечения в ответ напродолжающиеся жалобы больного надо начинать реагировать через 4-5 t 1/2, т.е.надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот период можнооценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновениебольшинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в этовремя.

Знаниеи строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарствобеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределахтерапевтического диапазона.

Этоимеет особо важное значение для препаратов с малой широтой терапевтическогодействия.

Факторы,количественно и качественно

изменяющиеэффект лекарств

1.Физиологические факторы:

а)возраст — дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям вводном и электролитном обмене, кислотно-щелочном балансе; пожилые больные могутнеобычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведениялекарства вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений ворганизме, а также из-за сопутствующих заболеваний;

б)пол — женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительнымик лекарствам;

в)хронестезия и хронергия; хропестезия — циклические изменения в чувствительностибиологических систем организма к лекарствам (циркадные изменения — в течениесуток; циркатригентантные — в течение месяца; цирканнуальные — в течение года);хропергия — ритмические изменения в биосистемных эффектах, в частности вэффективности лекарств; учет хронергии позволяет определять время достиженияоптимального эффекта при минимальном риске побочных эффектов, напримергормональных препаратов.

2.Особенности индивидуальной фармакокинетики лекарств.

3.Время приёма лекарств в зависимости от приёма и характера пищи, влиянияфакторов внешней среды.

4.Генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность лекарств.

5.Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких лекарств.

6.Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки,желудочно-кишечный тракт).

7.Чувствительность больного к лекарству.

8.Приверженность больного назначаемому врачом лечению.

Такимобразом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств можетповлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больногочеловека.

Литература.

1.

2.

: Издательство Медицина. 1996 с. 16-33.

3.

1998, С.-Пб.: с 6-30.

4.

еще рефераты

Еще работы по медицине

Реферат по медицине

Общие вопросы фармакодинамика и фармакокинетики

29 Августа 2013