Реферат: Атеросклероз

Атеросклероз –хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий,выражающееся в повреждении внутренней стенки артерий, отложении в ней липидов(жировых веществ, холестерина), солей кальция и др. с последующим сужениемпросвета сосудов.

В настоящее время можновыделить две основные теории этиологии атеросклероза.

Согласно первой, атеросклероз развиваетсявследствие отложения липидов на стенке сосудов в результате увеличенияабсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма липопротеинов(ЛП).

Вторая теория основана натом, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда(механическое, химическое или иммунологическое), причем отложение липидов хотяи играет важную роль в прогрессировании повреждения, но является вторичным.Накопление холестерина (ХС) в зонах атеросклеротического поражения стенкисосуда было отмечено еще в конце прошлого столетия, однако особое значение этотфакт приобрел после опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, в которых добавлениеХС в рацион кроликов приводило к образованию повреждений аорты, напоминающихатеросклеротические повреждения сосудов человека.

Н. Н. Аничковым быласформулирована инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза, основанная натом, что «основным моментом в этом заболевании является первичная липоидная(холестериновая) инфильтрация внутренней оболочки артерий – липоидоз – споследующим развитием соединительной ткани (склероза)».

А. Н. Климов, перефразируяслова Н. Н. Аничкова «без холестерина нет атеросклероза», отмечает, что насовременном уровне знаний правильнее утверждение «без атерогенных липопротеиновне будет атеросклероза». Два основных ХС-переносящих класса ЛП плазмы крови –ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) – выполняют различныефункции. «Атерогенные» ЛПНП взаимодействуют со специфическими рецепторами, врезультате чего происходит рецепторопосредованный захват ЛПНП и транспорт ХС вклетки периферических тканей. «Антиатерогенные ЛПВП, обладая ХС-акцепторнымисвойствами, при контакте с клеточными мембранами способны забирать их нихизбыточный ХС и осуществлять обратный транспорт его в печень, где происходиткатаболизм ХС с образованием желчных кислот.

В соответствии с этим вмногочисленных эпидемиологических исследованиях обнаружено, что уровень ХС вЛПВП находится в обратной корреляции с наличием ишемической болезни сердца(ИБС) и анализ содержания ХС в ЛПВП может быть использован для выявления рискаразвития ИБС. Тем не менее, само по себе содержание ХС в ЛПННП и ЛПВП не всегдаможет быть надежным критерием наличия атеросклероза и ИБС. В связи с этим былобы неправильно считать причиной атеросклероза только дислипопротеинемиюатерогенного характера.

У больныхгиперхолестеринемией отчетливо прослежена взимосвязь между высоким уровнем ЛПНПв плазме крови и формированием атеросклеротических бляшек в коронарныхартериях.

Из-за сниженного клиренса впечени, все пищевые ЛПОНП успевают превратиться в ЛПНП, которые остаютсяциркулировать в кровотоке. У здоровых людей лишь половина ЛПОНП превращается вЛПНП. У больных концентрация и время пребывания ЛПНП в плазме крови нарастают.В результате возрастает число частиц ЛПНП, которые фильтруются в интимуартерий. В интиме часть ЛПНП подвергается окислению и преобразованиям вмодифицированные частицы (м-ЛПНП). Некоторые м-ЛПНП вызывают образование новыхантигенов и стимулируют их представление макрофагами.

Немаловажно и то, что м-ЛПНПприносят в интиму чужеродные антигены (липополисахариды, бактерии,ксенобиотики). Активация макрофагов приводит к воспалительной и иммуннойактивации эндотелия и приводит к повышению экспрессии молекул адгезии (ICAM, VCAM, E-selectins) на поверхности эндотелиальных адгезинов и клеток,контактирующих с кровью. Активация медиаторов хемотаксиса привлекает новые популяциимоноцитов и лимфоцитов.

В последние годы влитературе широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ)в этиологии и патогенезе атеросклероза. Действительно, мембраны клеток исубклеточных органелл, а также ЛП плазмы крови содержат фосфолипиды, в <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">b

-положении которых локализованыполиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободнорадикальномуперекисному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующихперекисей липидов (ПЛ). Индукция ПОЛ в биомембранах может осуществляться всупероксидном анион-радикалом кислорода и другими активными формами кислорода,образующимися в процессе функционирования ферментных систем митохондриальных имикросомальных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксантиноксидазойв фагоцитирующих лейкоцитах и т.п.

Кроме того, в ряде клеток итканей обнаружены специализированные ферменты — циклооксигеназы (ЦО) илипоксигеназы (ЛОК), катализирующие свободнорадикальное перекисное окислениеарахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей иалифатических гидроперекисей соответственно.

Циклические эндоперекисиявляются интермедиатами ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов ипростациклина – внутриклеточных медиаторов, участвующих в регуляции целого рядаважнейших биохимических процессов. Так, нестабильный метаболит, синтезируемыйтромбоцитарной ЦО, — тромбоксан А2 является весьма активнымконтрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом. В микросомах эндотелиясосудов циклические эндоперекиси претерпевают ферментативную трансформацию впростациклин, который в противоположность тромбоксану обладает выраженнойантиагрегационной способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатурыстенки сосудов.

Цитозольная ЛОК осуществляетбиосинтез алифатических моно — и дигидроперекисей и их производных –лейкотриенов и липоксинов – физиологически активных эйкозаноидов, ответственныхза иммунные и воспалительные реакции организма, а также хемотаксис, хемокинез идругие клеточные реакции. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты ихвосстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-, 12- и15-гидроперекиси арахидоната являются вазодилататорами, а 13-гидрооксилинолеат,синтезируемый с участием ЛОК эндотелия стенки сосуда, препятствует адгезии иагрегации тромбоцитов. Поскольку липопероксиды весьма нестойки и могутподвергаться дальнейшей окислительной деструкции, в процессе ПОЛ, кромепервичных продуктов, накапливается большое количество вторичных продуктов.Наиболее важными из них являются ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид(МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями –флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся приполимеризации окисленных липидов и белков, — цероидные или возрастные пигментыи липофусцин. Образующиеся в процессе ПОЛ и гидроперекиси, ненасыщенныеальдегиды и МДА являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью:подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируютсинтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тиолы и дисульфиды,нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вызывают конверсиюмикросомального цитохрома Р450  внеактивную форму Р420, ингибируют различные мембранно-связанныеферменты, в том числеглюкозо-6-фосфатазу в микросомах, а также аденилатциклазуи 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах печени.

Поскольку первичные ивторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организмедолжны существовать регуляторные механизмы, ограничивающие накоплениевысокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в биомембранах могутподавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является <span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a

-токоферол. Ведущую роль в регуляциипроцессов ПОЛ в организме играют «антиоксидантные» ферменты, способныеутилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза – СОД), Н2О2(каталаза) и ПЛ (глутатионпероксидаза – ГП; глутатион-S-трансфераза).

При экспериментальнойгиперхолестеренинемии у лабораторных животных (кроликов, крыс и мини-свиней)нами отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментнойсистемы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформациимембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменениемактивности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей вмембранах сопровождается изменением  ихжидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС,можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания ХС вбиомембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакциейорганизма, направленной на сохранение исходной микровязкости мембран.Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов пригиперхолестеринемии сопровождается изменением активности ряда микросомальныхферментов и, в частности, ингибированием ключевого фермента катаболизма ХС иобразования желчных кислот – микросомальной 7<span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">a

-гидроксилазой ХС.Одновременно в печени животных с гиперхолестеринемией наблюдается снижениеактивности антиоксидантных ферментов – СОД и ГП, т. Е. В гепатоцитах приатерогенезе, действительно, создаются условия для быстрого накоплениялипогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и сниженияскорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисногоокисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается соокислениеммембранного ХС с образованием целого ряда полярных продуктов: гидроперокси -,эпокси -, кето — и оксипроизводных. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах несопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазмекрови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП,обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ идругих продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных сгиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при клиническисвязанных с ним заболеваниях, в частности диабете.

Исходя из вышеизложенного,увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может бытьобъяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствиеинтенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможностьактивации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяномрусле. Действительно, атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению,тогда как антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способныингибировать перекисное окисление ЛПНП в модельных системах.

Окисление ЛПНПсопровождается изменением конформации апопротеина В и его удалением из гидрофобнойзоны частицы в водную фазу, что в свою очередь должно способствовать увеличениюне рецепторного захвата атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДАи ненасыщенных альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНПи увеличивать их поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальнымиклетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечныеклетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП значительнобыстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после предварительнойинкубации с липогидроперекисями, причем показано, что макрофаги иэндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие ПЛ.

Обнаружено, что в процессемодификации ЛПНП эндотелиальными клетками стенки сосуда происходит индукция ихокисления, а ингибиторы ЛОК подавляют накопление эфиров ХС в культивируемыхмоноцитах человека, предотвращая образование пенистых клеток. Усиленномуокислению ЛПНП при гиперхолестеринемии и атеросклерозе, вероятно, способствуетснижение активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, вкрови больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция междусодержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза крысактивность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию этойпатологии кроликов и мини-свиней, причем при экспериментальнойгиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов и мини-свиней существенноснижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным подтверждением важной ролиселенсодержащей ГП в патогенезе атеросклероза являются данные о меньшейраспространенности этого заболевания в регионах, где повышено поступлениеселена с пищей.

Поскольку гидроперекиси ПНЖКявляются мощными ингибиторами биосинтеза естественного антитромбогенногофактора – простациклина, снижение его содержания в аорте при атеросклероземожет быть связано с резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. Вчастности, обнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибироватьбиосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объясненавысоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость биосинтезатромбоксанов в тромбоцитах, можно полагать, что снижение активности этогофермента в кровяных пластинках при атерогенезе способствует увеличениюсодержания тромбоксанов в крови.

Таким образом, накопление ПЛв плазме крови и снижение активности ГП в форменных элементах крови приатерогенезе может приводить к увеличению тромбоксан-простациклиновогосоотношения, повышающему опасность возникновения тромбозов.

В зонах атеросклеротическогопоражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов,свободного и особенно этерифицированного ХС, т. е. липидных фракций, которыеявляются потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то, что уровень активностиантиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты весьма высоки зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих ферментов,таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в зонахатеросклеротического поражения аорты, причем это  снижение прогрессирует с увеличением степениатеросклеротического поражения. Следовательно, избыточное поступлениеокисленных ЛП в аорту в процессе атерогенеза может создавать условия для резкойинтенсификации процессов ПОЛ в стенке сосуда insitu. Этоутверждение тем более вероятно, что в аорте и других сосудах человека иживотных обнаружены активные ЛОК, причем имеются данные об увеличенииферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.

В атеросклеротическиповрежденной аорте с использованием разнообразных методов идентифицированыгидроперекисные группы в ацилах ПНЖК, количество которых, как показано,возрастает с увеличением степени атеросклеротического поражения. Введениегидроперекисей или эндоперекисей ПНЖК интактным животным вызывает подтверждениеэндотелия и интимы сосудов.

Увеличение содержаниялипогидроперекисей обнаружено также в аортах кроликов, получавших атерогенныйрацион, причем в аорте кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией, крометого, выявлено накопление вторичного продукта ПОЛ — МАД. Поскольку ПЛ ипродукты их деструкции способны комплексироваться с аминокислотами и белками,повышение концентрации продуктов ПОЛ в атероматозных участках аорты можетприводить к увеличению содержания липидов, ковалентно связанных ссоединительно-тканным белком стенки сосуда – эластином. Кроме того,интенсификация ПОЛ может вызывать характерные для атеросклероза нарушенияметаболизма коллагена в аорте и накопление в стенке сосуда образующихся впроцессе перекисного окисления продуктов полимеризации белков и липидов — липофусцина и цероидных пигментов. 

В процессе атерогенезагладкомышечные клетки аорты мигрируют из медии в интиму, где начинают активнопролиферировать, создавая клеточную основу атеросклеротической бляшки. Усилениепролиферации может быть обусловлено подавлением активностипростаглагдинсинтетазы в аорте накапливающимися при атерогенезелипогидроперекисями и снижением в результате этого уровня природного ингибиторапролиферации гладкомышечных клеток – простациклина. Кроме того,обнаружено,  что восстановленные продуктылипоксигеназного окисления арахидоната увеличивают стимулированнуютромбоцитарным рост-фактором подвижность гладкомышечных клеток в культуре, т.е. накопление продуктов ПОЛ в аорте при атеросклерозе может быть одним изважнейших факторов, определяющих усиление миграции и пролиферациигладкомышечных клеток аорты.

Как видно из изложенных вышеданных, в большинстве работ о роли ПОЛ в атерогенезе в качестве ангиотоксическихпродуктов рассматриваются гидроперекиси ПНЖК, фосфолипидов и другихацилсодержащих липидов. Тем не менее в последние годы установлено, что ХС,основной нейтральный липид биомембран, также может подвергаться автоокислению собразованием гидроперекисей, эпоксидов, кетонов и других полярных продуктов.Окисленные производные ХС широко распространены в пищевых продуктах животногопроисхождения, особенно подвергающихся сублимации и термической обработке впроцессе приготовления пищи, в связи, с чем исследование их ангиотоксичностипредставляется весьма актуальным. В частности, обнаружено, что продуктыавтоокисления ХС, и, прежде всего холестан-3<span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">b

-, 5<span Times New Roman";mso-hansi-font-family:«Times New Roman»; mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol">a-, 6<span Times New Roman"; mso-hansi-font-family:«Times New Roman»;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol">b-триол, оказывают выраженноецитотоксическое действие на гладкомышечные клетки аорты, а при введении животнымвызывают характерные предатеросклеротические изменения эндотелия имикротромбозы. Продукты окисления ХС обнаружены в ЛПНП больных атеросклерозом,а длительное скармливание холестантриола способствует развитию выраженноголипоидоза аорты у кроликов. В наших экспериментах введение кроликам очищенногоот продуктов окисления препарата ХС вызывало значительно меньшее накоплениелипидов в печени и ХС  в плазме крови, атакже существенно меньший липоидоз аорты по сравнению с животными, получавшимитакую же дозу препарата ХС, содержащего 5% продуктов его окисления. Такимобразом, можно полагать, что в этиологии атеросклероза важная роль принадлежитпродуктам ПОЛ не только эндогенного, но и экзогенного происхождения. Посколькукулинарная обработка пищевых продуктов животного происхождения неизбежносопровождается окислением содержащегося в нем ХС и накоплением МДА, существует возможность постоянноговоздействия этих веществ на организм человека. Что в связи с их предполагаемойангиотоксичностью, несомненно, должно приниматься во внимание при решениипроблемы профилактики атеросклероза.

Факторы риска,способствующие развитию атеросклероза, особенно атеросклероза сосудов сердца:

1)<span Times New Roman"">     

повышенное артериальноедавление (гипертензия);

2)<span Times New Roman"">     

курение сигарет;

3)<span Times New Roman"">     

избыточное питание, особенновысококалорийное;

4)<span Times New Roman"">     

малоподвижный образ жизни;

5)<span Times New Roman"">     

частые стрессовые состояния,нервное перенапряжение;

6)<span Times New Roman"">     

сахарный диабет;

7)<span Times New Roman"">     

наследственнаяпредрасположенность;

8)<span Times New Roman"">     

избыточное потреблениеалкоголя.

   

БИБЛИОГРАФИЯ:

1.<span Times New Roman"">    

2.<span Times New Roman"">    

«Клеточная терапия семейнойгиперхолестеринемии и гиперлипопротеинемии 3 типа», А. Нурмухаметова, «Русскиймедицинский журнал», 1998, № 6,

      том 3,стр. 51-59.

3.<span Times New Roman"">    

«Терапия, снижающая уровеньлипидов, замедляет развитие атеросклероза сонных артерий», К. Сергеев, «Русскиймедицинский журнал», 1998, № 6, том 5, стр. 31-32.

4.<span Times New Roman"">    

Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wallthikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlledclinical trial. An Intern Med, 1996; p. 124: 548-556.

5.<span Times New Roman"">    

Использованы материалы соследующих серверов:

www.clinlab.ru

www.km.ru/base/Health

www.rmj.net

www.doktor.ru

 

 

еще рефераты
Еще работы по медицине