Реферат: Очаговая алопеция
Обзорлитературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции
Проблема очаговой алопеции [ОА] остаетсяодной из актуальных проблем дерматологии. В развитии заболевания показана рольнервной системы, нейроэндокринныхфакторов, роль локальных и системных иммунных нарушений, аутоиммунногокомпонента, фагоцитоза, сосудистых изменений, а также наследственная иинфекционная теории и др.
В соответствии с клиническойвариабельностью и гетерогенностью заболевания нельзя дать однозначный ответ навопрос об этиологии.
Генетические факторы, микроорганизмы,эмоциональные стрессы, аутоиммунитетобсуждаются как возможные этиологические причины. [Mitchell A J 1984 Perini Getal 1981Simpson N B et al 1991 Hordinsku M K 94].Нередко ОА [гнездная алопеция] связана с очагами хронической инфекции [корпозные зубы], синусит, гайморит, тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт.1981, Метакса ГЮ и соавт 1982].
Выдвинута гипотеза о возможномвозникновении очаговой алопеции в результате вирусной инфекции [A Tosti et al 1997]Обсуждается возможная взаимосвязь между ОА и психиатрическими расстройствами[15 — 25] Наблюдения семейных случаев ОА и конкордантность у близнецов далиоснования многим авторам считать что это заболевание связано с наследственнымифакторами [..........]
В России отмечали гнездную алопецию всемьях у 8.13 % наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых родословных создаваливпечатление о доминантном наследовании с вариабельной экспрессивностью [5]. Вряде справочников и руководств указывался предположительноаутосомно-доминантный тип наследования.АСтивенсон, Б. Девидсон 197? [6] рекомендовали приопределении генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнезднойалопеции [ОА] исходить из предположения об аутосомно-доминантной передаче снеполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях. С конца 70-х годовначинаются поиски генетических детерминант ОА на основе изучения ассоциацийэтой болезни с генами главного комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов и полиморфизмагенов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.
Болеедоказательным считают ассоциацию с генами HLAIIкласса, связанными с иммунным ответом иподразделяющимися на субрегионы DP — DO-DP. Рядом авторов в обследованных ими группах былаотмечена ассоциация ОА с DR и DPнезависимо друг от друга. Лица с DP W4и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, чтосвидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами DP и DR [26 — 30]. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в 1995году на 77 больных ОА и их родственниках из 29 семей была статистическидоказана связь с генами локуса DQилиблизлежащего района хромосом. Ассоциация с локусами DQBI *03, DQBI *0301, DQBI *0401, DQBI *0502былаотмечена и другими авторами. [..................] [19] [4-15], отметившие вподгруппе больных из 58 человек с длительно-текущими тотальными иуниверсальными проявлениями ОА наиболее статистически значимые превышения надконтролем антигенов DQBI *0301,подчеркивали найденную ассоциацию именно с тяжелыми формами. В то же время убольных были обнаружены аллели HLAIIкласса, игравшие как быпротективную роль, то есть встречавшиеся при тяжелых формах реже чем вконтроле: DRB3 и DRW52aи DQBI *6.
Авербах ЕВ [1985], проводяиммуногенетические исследования у 72 больных различными формами ОА выявилаассоциацию с антигенами HLA : B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация сантигенами HLA — B27и HLA DR7наблюдалась при тяжелых формахалопеции. Носители антигенов HLA — B13, B27, CW!, CW3, DR7составили группу риска.
В работе [8-25] исследовали увеличениепопуляций T-лимфоцитовв периферической крови ОА спомощью двойного прямого иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов: ИЛ-2R+-Leu4+ в периферической крови больныхОА. 58 больных ОА были разделены на 3 категории: неактивный единичный очаг,множественные активные очаги, хроническая генерализованная алопеция. Посравнению со здоровым контролем были отмечены активация Т-клеток впериферической крови всех 3-х групп.
SalazarМ.[1995] с соавторами удалось изолировать некоторые HL DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепнойреакции [PCR]установить носительство генов у больных ОА. Авторы выявили, что ОА сочетается сгенотипичными проявлениями HLA-DR4 иDR5иотчетливым снижением DRW52,HLA — DR4и DRW11 с их ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3]. Дальнейшие исследования в этом направлении также показали генетическуюоснову ОА [4-15] ColombeDW et al 1995выявили HLA — DR11 [DRBI*1104] и HLA — DQ7 [DQBI*0301] встречались гораздо чащев группах с тотальной и универсальной алопецией, в то время как HLA — DQ3 [DQBI *03] были обнаружены как у больных с тотальной и универсальной,так и очаговой формами.
Эти данные подтверждают наличие ассоциациидлительно протекающих форм универсального/тотального или очагового сближения с локусами HLA. Также определенные локусы HLA -DQ3, HLA — BI*03 отвечают за предрасположенностьк возникновению алопеции. В статье [5-25] исследовалась рестрикцияДНК-полиморфизма MHC2 класса: Hla — DqA, DQB, DPA, DPB упациентов с ОА и у здоровых. Частота DQBI*0301 и DQW7 ассоциированныхс DQP BgI/ II 4.2 kb фрагмента была увеличена до 65 % при ОА по сравнению с 20%в контроле, что говорит о том, что ранее описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по сравнениюс ассоциацией ОА и DQBI*0301,которыйкодирует b-цепьмолекулы HLA- DQ.Анализ современного наличия DQBI*0301 и DPAI *0103 при ОА предполагают наличиедобавочного риска [синергизм или взаимодействие между DQBI*0301 и DPAI*0301 между двумя аллелями расположенными вразличных локусах HLA класса.
Сложилось впечатление о генетическомполиморфизме ОА, соответствующем разной частоте «этиологических» и«протективных» [превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различныхклинических формах этого заболевания. Таким образом генетические детерминантымогут определять развитие легких и тяжелых форм, гены которых ассоциированы сразличными аллелями HLA.Большоеразнообразие клинических форм ОА а также этнические различия по подтипам HLAобъясняют найденные разными авторами различие по HLAв различных группах больных.
В последнее десятилетие стало известнозначительное число фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений впатогенезе очаговойалопеции. При изучении циркулирующих лимфоцитовв крови у больных обнаруживали снижение реактивности лимфоцитов, уменьшениечисла Т-лимфоцитов, в том числе «интерактивных» Т-клеток, способных формировать розетки с лимфобластными В-клетками. [FriedmannP.S. et al 1981, BBJ Majewskiet al 1984].
В работе [8-15] ОА ассоциируется сперифолликулярной инфильтрацией Т-клетками. Аутореактивные Т-клетки приобретаютнормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительнымиклетками фолликулярного эпителия. Для определения количества аутореактивныхлимфоцитов проводилась биопсия участков поражения ОА и оценка их количества вкрови. Было показано, что аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ нааутологичные мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови. Увеличение аутореактивныхклеток в очагах поражения ОА предполагает их патогенетическую роль. Такимобразом, аутореактивные лимфоциты играют важную роль в развитии воспалительнойреакции. Уменьшение Т- и В-лимфоцитов впериферической крови отметил также в своей работе Кулагин В.И. 1992 г. В то жевремя Авербах Е.В. 1985, D Sauder1980 и др.Указывали на нормальное количество В-лимфоцитов впериферической крови больных.
В подтверждение того, что ОА имеетиммунологическую основу, было обнаружение иммунных комплексов, чаще всегосостоящих из IgM,C3,IgA и Ig6. Онилокализовались в нижней, а иногда и передней части фолликула. Дефицитклеточного компонента иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови, иммунокомплексная патология позволяютвключить ОА в число аутоиммунных заболеваний. [10-15] [BystrynIC et al 1979, Safai B etal 1979 DJ Tobin et al 1997].Почти увсех обследованных двух групп больных ОАобнаружены антитела к волосяным фолликулам. Было обнаружено несколько различныхауто-антител к нескольким антигенам волосяныхфолликулов. Эти антитела относились к классам IgMи IgG.
В статье [7-15] A P Bertolinoи соавт. 1993 была изучена роль рецепторов UN-Z.Рецепторы UN-Z[UN-Zp] экспрессируются Т-клетками. Однимиз способов измерения концентрации Т-клеточныхрецепторов — измерение растворимого сывороточного белка [s-UN-Zp].Измерение уровня UN-Zpотражало активность Т-клеток в сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий иммуносорбент в фазе обострения иремиссии заболевания. В острой фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии и вконтроле. Биологическая роль s-UN-Zpостается не до конца ясной, но можно предположить,что активация Т-лимфоцитов, приводящая к секреции UN-Z и экспрессииUN-Zpможетбыть родним из механизмов ОА.
Tarlow JK et al 1994 нашли достоверныеассоциации между аллелью Z антагонистоврецепторов Ib-sитяжестью заболевания. Возможности современной иммунологии позволяют болееэффективно использовать различные методики для получения полной информации обиммунологических изменениях при ОА. В связи с этим определенный интереспредставляют иммуногистохимические и иммуноморфологические исследования.
[1-29] изучали экспрессиюCD44 в участках, пораженных ОА. CD44 — поверхностный клеточный маркер, вовлеченный вомножество этапов нормального иммунного ответа, включающего активацию Т-клеток,клеточную адгезию. В нормальной коже CD44обнаруживается гистохимически, преимущественно вэкзокринных спиральных клетках. Исследование показало отсутствие экспрессии CD44в участках, пораженных ОА, что может датьдополнительную информацию в отношении патогенеза этого заболевания.
Иммунопатологические механизмы при ОАизучали также A.K.Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993.Авторам удалось показать что при ОА фолликулярный эпителий дает резкоположительную реакцию на ICAM-1[интрацеллюлярные адгезивные молекулы]. Эта аберрантная экспрессия в нормальнойкоже не наблюдается. H.L.Rilo et al 1994иммуногистохимически былапоказана экспрессия ICAM-1 и ELAM [эндотелиально-лейкоцитарныеадгезивные молекулы-1] в коже одного больного универсальной алопецией.Экспрессия ELAM-1 былаобнаружена в дермальных клетках эндотелия, в то время как экспрессию ICAM-1могли наблюдать в фолликулярном эпителии и вклетках эндотелия. В работе [2-29]сравнивалиэкспрессию цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА спомощью гистохимического метода с использованием моноклональных антител.Представляется интересным, что экспрессия цитокератина IG, которая модулируется скоростью пролиферациикератиноцитов, не изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это непротиворечит предыдущим наблюдениям, в которых выявлено уменьшение экспрессииассоциированного с пролиферацией, ядерного антигена Ki-67.
Расширяет наше представление опатогенетических механизмах в развитии иммунологических реакций при даннойпатологии одна из последних работ PTeofoli1992 et al, в которой авторы показали, что в активной фазе ОА в периваскулярном иперибульбарном инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки. В большинстве клетокинфильтрата и в бульбарных кератиноцитах обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-1давало положительную реакцию. Массивный инфильтратопределялся при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии, атакже в периваскулярных областях непораженных участков. Там не определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на наличие ELAM-1 в перибульбарных сосудах дермы и кератиноцитахнепораженных областей. В стационарной стадии ОА перибульбарный инфильтратуменьшался, количество CD3+,CD4+, CD1a и HLA-DR былоуменьшено. Окраска для определения ELAM-1вклетках эндотелия не выявилась. Клетки CD8+ и CDG+ былиочень редкими или вообще отсутствовали. В статье [19-25] изучалась экспрессиятенацина [Т] в перифолликулярной соединительной ткани.
Т- недавно открытый экстрацеллюлярныйбелок матрикса был обнаружен в перифолликулярной соединительной тканииммуногистохимическим методом. Его локализация отличалась от других известныхкомпонентов экстрацеллюлярного матрикса [фибриннектин,ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин].Сравнение группы здоровых людей с группой больных ОА выявило повышеннуюэкспрессию Т около сильно инфильтрированных фолликулов.
TobinD.S. c соавт. 1994 обнаружили атипичныеаутоантитела против волосяных фолликулов. A. Tosti1997 в своем докладе на 2-мЕвропейском трихологическом конгрессе подчеркнула, что более чем у 90% больныхОА обнаруживаются антитела к различным элементам волосяного фолликула. Однако,пока непонятно, являются ли эти антитела причиной или следствием очаговойалопеции.
Мезенхима волосяного фолликула человекасодержит экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему объёму и составу взависимости от цикла роста волоса.
С целью изучения повреждениймезенхимальной функции при ОА, исследовалась экспрессия экстрацеллюлярногоматрикса в биоптатах 14 больных с помощью иммуногистохимической обработкибелков, протеогликанов и интерстициальных коллагенов, входящих в состав базальноймембраны. Фолликулы из очагов с неярковыраженными поражениями демонстрировали относительно нормальную экспрессиюмембранных протеинов и протеогликанов. Однако, в некоторых больших анагенныхфолликулах из очагов поражения степень окрашивания хондроитин-сульфатомбыла сниженная в дермальном сосочке. В поврежденных катагенных фолликулах ихбазальная мембрана была значительно утолщена. В этих структурах выраженноокрашивался коллаген 4-го типа, а интерстициальные коллагены окрашивалисьслабо.
В работе [2-7], используя крысиную модельОА, разработали технологию непрямой иммунофлюоресценции для выявления антител кволосяным фолликулам. Исследовались замороженные срезы. Обнаружены антителакласса IgG,специфичные для эпидермальных волосяных фолликулов. Патологические изменения вкорне волоса и нарушение конверсии в волосяных фолликулах, вероятно, можносвязать с повышением апоптоза в недифференцированных плюрипотентных клеткахматрикса нижней части волосяной луковицы. В патологических условиях он может бытьповышен или понижен. Y. Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в корневолоса у больных ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.
Еще более значимым доказательствомиммунного механизма ОА является повышенная экспрессия тканевых антигенов HLA I и HLA II классов [DR и DQ]вклетках матрикса волосяных фолликулов.
Wollina et al1996, изучая трансформирующийфактор роста-[ [ТФР-[] и рецепторы к нему в клетках волосяных фолликулов умышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о регулирующейроли ТФР-[1 в росте наружного волосяного влагалища и действие его какингибитора в анаген-катагеновой фазе нормально развивающегося волоса. Особенныйинтерес представляют дермальные сосочки. Предполагается, что они играют важнуюрегуляторную роль в волосяном фолликуле. Дегенерация дермальных клеток сосочка [потерядермальных фибробластов, измененное ядро и увеличивающееся содержание волоконэкстрацеллюлярного матрикса] отчетливо обнаруживается в очагах отсутствияволос, однако эти изменения слабо выражены в непораженных участках больных ОА. [Nu+ Brown MS 1993].
В работе[2-25] было проведено иммуногистологическое ультраструктурное сравнение кожныхсосочков, взятых из участков кожиздоровыхи больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же больных, были исследованы спомощью электронной и световой микроскопии. Самым значительным различием былаполиморфная природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной организации вкожном сосочке при ОА. Кроме того, дерматоэпителиальное соединение между кожнымсосочком и волосяным фолликулом отличалось между активными и «нормальными»участками кожи, взятых у больных ОА. Также представляет интересультраструктурное исследование стержня волоса при ОА [14-30]. Световая исканирующая электронная микроскопия выявила различия в структуре дистальнойчасти волос, по сравнению с остальной частью волоса, и со здоровыми волосами.Изучение поперечного среза волоса продемонстрировало асимметричнуюдезинтеграцию коры. Одна сторона была компактной и гомогенной, а другая имелаглубокие структурные нарушения — расщелины, частично дегенерировавшую коруволоса, слоистый стрежневой и кутикулярный компонент. Меланин обнаруживался вкортикальном и мозговом веществе концов волос.
Определенная роль в патогенезе ОА отводитсяэндокринным нарушениям [Скрипкин Ю.К. и соавт. 1973, Ундрицов В М 1987, Кулагин В Н, 1992 и др].У больных ОА отмечали изменения лабораторных показателей функции корынадпочечников, щитовидной железы, гипоталамо-гипофизарной системы. Ю К Скрипкин, И.Н. Винокуров указывали на тенденцию к снижению глюкокортикоидной иандрогенной функции коры надпочечников. В М Ундрицов1987 отмечал нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, проявлявшиесяснижением уровня тропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего, фолликулостимулирующегогормонов и пролактина].
В И Кулагин 1992 находил функциональныеизменения в системе гипофиз-щитовидная железа, характеризовавшиеся снижениемуровня соматотропного гормона в плазме крови и метаболизма трийодтиронина итироксина в тканях при неизмененной выработке гипофизом тиреотропного гормона.
Следует особо отметить роль эмоциональногостресса [нервной системы] в генезе очаговой алопеции. Исследованиянервно-психического состояния больных с помощью теста СМИЛ выявил у 64.5%больных состояние депрессии различного характера, которое выражалось снижениемнастроения, интеллектуальной и моторной заторможенностью, астеническимиреакциями. [Кулагин В И 1992].
Другие авторы особое внимание обращали наневрологические и вегетативные расстройства. На основании результатовклинико-инструментального обследования выявилась прямая зависимость междутяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-сосудистыхнарушений, а кроме того, находилась зависимость тяжести ОА от выявлявшихсяцеребральных или цереброспинальных органических расстройств [Мазитова П П 1991].
Исследования функционального состояниясосудов головного мозга с помощью РЭГ у большинства больных ОА выявилисущественное снижение эластичности сосудистой стенки церебральных сосудов, дистонию с преобладанием гипотонуса,расширение желудочков мозга, нарушение венозного оттока с последующейвнутричерепной гипертензией, изменение уровня артериального кровенаполнения, повышение периферического сопротивления. [Дандашли А 1993,Глазырина Э В 1995].
Н. В. Минасян 1989 на возможную рольнедостаточности опиатной системы мозга в патогенезе ОА, которая являетсясоставляющей пептидергической сигнальной системы, осуществляющей гормональную,медиаторную и модуляторную функции организма. В ряде исследований придавалибольшое значение обнаруженным нарушениям микроциркуляции в патологии ОА. [Глазырина ЭВ 1995, ФомкинаИГ 1997, Кулагин ВИ 1992]. Отмечавшиеся функциональные микроциркуляторныеизменения сосудистого русла проявлялись в виде замедления кровотока, резкогоспазма артериол, прекапилляров, извилистости посткапиллярного звена, сниженияколичества функционирующих капилляров. У больных ОА обнаруживалось усилениеагрегационных свойств крови и сыворотки, уменьшение деформируемостиэритроцитов, признаки синдрома повышенной вязкости крови. [Фомкина ИГ 1997].
Исследования, посвященные роли сосудистыхнарушений в патогенезе ОА, касаются тонуса магистральных сосудов головногомозга [Нарзеева ГИ 1965, МазитоваЛП 1991, Дандашли А 1993, Глазырина ЭВ 1995 и др.] атакже нарушений процессов микроциркуляции [Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992,Глазырина ЭВ 1995]. У больных ОА в очагах поражения значительно уменьшаетсяколичество мелких артерий, венул и прекапилляров, располагающихся рядом сволосяными фолликулами, дистрофический процесс охватывает все структурыфолликула и перифолликулярную сосудистую сеть.
В зависимости от площади вовлечения,различают следующие клинические формы гнёздной алопеции: локальную, лентовидную [офиазис], субтотальную, тотальную и универсальную. Некоторые авторы [1]выделяют еще две формы гнёздной алопеции: точечную[описывают в виде мелких, диаметром в несколько миллиметров овальных илиокруглых очагов облысения, разбросанных по различным участкам волосистой частиголовы] и стригущую форму Никольского[при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной системы в видеэпилепсии, шизофрении, ипохондрических состояний, истероидных реакций; понашему мнению, эту форму трудно дифференцировать с трихотилломанией].