Реферат: Система комплемента (подробная характеристика)

2СИСТЕМАКОМПЛЕМЕНТА

1История

4При диализе сыворотки против водылизирующий материал разде-

4лялсяна осаждаемую фракцию эуглобулинов ирастворимую фракцию

4псевдоглобулинов.Ни одна из этих фракций не обладала литичес-

4койактивностью, но при объединении фракцийактивность восста-

4навливалась.Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между со-

4бойвещества алексином, а Эрлих (Ehrlich) - комплементом.

4/2350к/

4АПК был описан в 1954г. Луисом Пиллемером и сотр. Они пока-

4зали, чтозимозан дрожжей способен полностью инактивировать С3

4входе инкубации его с сывороткой при37 5о 4С, никак при этом не

4влияя натитры С1, С4 или С2. Новый механизм активации С3 был

4названсистемой пропердина (от лат. perdere - разрушать)./2350к/

5Опыт: Если в сыворотку внестичужеродные эритроциты, то че-

5рез5-10 минут происходит просветлениесыворотки — лизис эрит-

5роцитовкомплементом.

_В кровотоке сосредоточено 5ферментативных систем ., активиру-

ющихсяограниченным протеолизом:

— ССК-ФС (свертывающая система крови - фибринолитическая

система),регулирующие гемостаз,

— ККС-РААС (калликреин-кининоваясистема - ренин-ангиотен-

зин-альдостероноваясистема), регулирующие локальноекровоснаб-

жение (давление),

— СК (система комплемента).

«Неограниченный» (дальнейший) протеолиз любых компонентов

может осуществитьлюбой протеолитический фермент неспецифическо-

го действия(трипсин, катепсины лизосом и пр.). Поэтому в пато-

логии возможнаактивация систем с любого этапа. Запусксистемы

комплементаначиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего

комплекса = МАК)называют реактивным лизисом.

Система комплемента состоит из собственныхкомпонентов, ре-

гуляторных белкови рецепторов.

_1. Собственные компоненты.

4Компонент С1 состоит из трехсубкомпонентов.

( 2С1rC1s 0) 42 0C1q п _оздниекомпонент .ы

_ Ca2+ ./ /

C1 2C2 0 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9,

факторы (ф.) 2Д 0, 2В 0, Р (пропердин)

Ферментативными свойствами обладаютфактор Д, субкомпонены

С1r, С1s,фрагменты С2а, Вв, ингибитор — фактор (ф.) I.

Рис. (а,b, с,d, е)

Компоненты С2, С3, С4, С5 и фактор В расщепляются (ограни-

ченнымпротеолизом) на фрагменты «а»и «b»:

С2 ─── 76 0 С2b + С2a 7)

С3 ─── 76 0 С3а + С3b │ — большиегидрофобные фрагменты,

С4 ─── 76 0 С4а + С4b 78 0 связывающиеся с мембранами или

С5 ─── 76 0 С5а + С5b │ рецепторами

ф.В─── 76 0 Ва+ Вb 70 0

79 0─┬─ 70

малые (низкомолекулярные)

фрагменты, связывающиеся

с рецепторами (ТК) или быстро

инактивирующиеся в кровотоке

5C3b.C4b,C5b = С3в, С4в, С5в

5Фрагмент b в молекуле С3bрасщепляется на с и d (C3c, C3d),

5далеефрагменты e, f, dg.

_2. Регуляторные белки:

──────────────────────────────┬───────────────────────────────

3Жидкофазные регуляторы │ Мембраносвязанные регуляторы

──────────────────────────────┼───────────────────────────────

- С1-In — С1-инактиватор │ — gp 45-70

- фактор I(=С3в/С4в-In │ — CR2 (рецептордля С3d)

5- сериновая протеаза), 0 │ _Кофакторы фактора I (фермента) .:

5кофакторы фактора I - 0 │ — мебранные кофакторные белки

5фактор Н, С4вр, СR1, МСР, ФУР 0 │ (МСР=CD46)

- фактор H │ — ФУР (DAF=CD55) — фактор, уско-

- С4вр(С4в-связывающий белок)│ ряющийрасщепление конвертаз

- белок S(витронектин) │ — ф. Н

│ — СR1 (=CD35 — рецептор для С3в,

│ С4в

│ 4-С4bp (жидкофазный)

-аутоантитела к С3в и С4в, │ _Ингибиторы МАК .:

к С3-конвертазе комплемента │-S-белок │ связывают жидкофаз-

— нефротические факторы │ — кластерин│ ный МАК

(стабилизаторы конвертазы) │ — СD59 (молекула инактивирует МАК

-карбоксипептидаза N │ на поверхности клеток)

4(инактивирует анафилатоксины 0│-С8р (С8-связывающий белок

4- С5а, С3а, С4а, Ва до 0 │ 5= фактор гомологичной рест-

4С5а-dearg, C3a-dearg) 0 │ 5рикции — HRF) сМ.60кД

│ — молекулярный ингибитор

│ реактивного лизиса (MIRL=CD59

│ с М. 19кД)

──────────────────────────────┴────────────────────────────────

1а) жидкофазные

4- С1-In — С1- инактиватор,

4- фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In — сериновая протеаза), кофакто-

4ры фактора I — фактор Н, С4вр, СR1, МСР, ФУР.

4- фактор H,

4- С4вр (С4в-связывающий белок),

4- белок S (витронектин),

4- карбоксипептидаза N (инактивируетанафилатоксины - С5а и

4др.);

4- аутоантитела к С3в и С4в (нефротические факторы) — стаби-

4лизируют конвертазы./2290к-х/ 0 4Обычно определяются у боль-

4ных мембранопролиферативным(мезангиокапиллярным) гломеру-

4лонефритом и липодистрофией, для которых характерна гипо-

4комплементемия с повышеннойутилизацией С3. Выявлены и у

4здоровых лиц. /2419к/ 0

4- хондроитин 4-сульфатпротеогликан (ХСП) сыворотки крови

4человека, который обладает выраженным ингибирующим дейс-

4твием на С1q. 0 4Егоструктура сходна с ингибитором С1q, вхо-

4дящим в состав клеточной мембранынекоторых лимфоцитов.

4ХСП, представляет собой С1q-рецептор, элиминированный в

4сыворотку. 0

4- Фибронектин, сывороточный гликопротеин с М. 400 кД, свя-

4занный со многими клетками плазмыкрови, способен взаимо-

4действовать с коллаген-подобнойобластью С1q, и, очевидно,

4играть существенную роль в клиренсе материала, покрытого

4C1q, например, иммунных комплексов. 0

1б) мембраносвязанные 0(предохраняющие собственные клетки от

комплементарноголизиса) — клеточные ядерные протеины

4- ФУР (DAF=CD55) — фактор, ускоряющийрасщепление (удержива-

4ется в мембране с помощьюфосфатидилинозитольного «якоря»)

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ │ │ │ + │С2а│

│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ └───┘

│ ├───┐│0│ Диссоциация │ ││0│

│ │С2а││0│ ─────────────── 76 0 │ ││0│

│ ├───┘│0│DAF (дестабилизация) │ ││0│DAF

└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│

===│====== │==== ==│==│=============ЦПМ

4- gp 45-70

4- С8р (С8-связывающий белок,= факторгомологичной рестрикции

4=HRF) с М.60кД

4- мебранные кофакторные белки(МСР=CD46)

┌───┐ ┌───┐ +┌───┐

│ │ │ │ │ │

│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ ┌─┐ │С4с│

│ │ │0│ Связывание│ ││0│ Расщепление │0│ └───┘

│ │ + │0│ ───────── 76 0│ ││0│ ───────── 76 0┌───┐│0│

│ │ │0│МСР │ ││0│МСР ф.I │С4с││0│МСР

└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│ └─┬─┘│0│

==│======│==== ==│==│==== ==│==│====

4- молекулярный ингибитор реактивноголизиса (MIRL=CD59). Это

41-цепочный гликопротеин с М. 19кД, который предотвращает

4самосборку МАК. 0

4- СR1, CR2

5Шесть регуляторных белков (С4вр, фактор Н, МСР, DAF, CR1,

5CR2)относятся к семейству генетически, структурно и функцио-

5нальнородственных протеинов, которые эффективно контролируют

5комплементв в конвертазе и называются семейством регуляторов

5активациикомплемента (RCA). Каждый член RCA состоит в значи-

5тельнойстепени или полностью из богатого цистеином белка. Пов-

5торениепоследовательностей приблизительно в 60 аминокислот

5обозначается _повторо-контролирующим белком комплемента (ССРRs)

5илитермином «короткие согласованные повторы», связывающие ком-

5поненты С3и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контро-

5лирующихбелков комплемента (ССРRs), фактор Н — из 20 повторов,

5С4вр — из59 CCPRs. /2290к-х/

_3. Рецепторы . (R)

C1qR

СR1 (=CD35) — для С3в/С4в

— кофактор для фактора I в отношении расщепления С3b

фрагмента комплемента

— рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах(связывает и

временно транспортирует ИК)

— sСR1 ингибирует активацию комплемента(in vitro).

4Совместное функционирование СR1 (М. Аили F — 190кД; В или S

4- 220кД) иф. I приводит к превращению С3в вС3вi, а затем в

4С3dg с М. 42кД, который может бытьпревращен в С3d с помощью

4ряданеспецифических протеаз. /7641/91/

СR2 (CD21) — рецептор для С3d; рецепторвируса Эпстайна-Бар-

ра

СR3 — для C3bi /iC3b-?/

CR4 — для iC3b и С3dg

C5aR

C3eR — на фагоцитах (хемотаксис)

4Рецепторы для компонентов СК (CR1,CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF,

4HR, C1q, B) присутствуют на тучных клетках,нейтрофилах, базо-

4филах, моноцитах, эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах,

4макрофагах,гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритичес-

4кихклетках, фибробластах, гранулоцитах. 0

_Рецепторы для фрагментовсистемы комплемента

/1700к/95/

──────────┬────────┬─────────┬─────────────────────────────────

Клетка │Рецептор│ Лиганд│ Эффект

──────────┴────────┴─────────┴─────────────────────────────────

Моноциты/ С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,

макрофаги CR1,3,4 + C4b,C3b АГ-презентирующей функции,

iC3b адгезии к КМ (=клеткам-мишеням),

C5aR + C5a хемотаксиса

Нейтрофилы С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,

CR1,3,4 + C3b,iC3b адгезии к КМ,

C5aR + C5a хемотаксиса,

C3a/C4aR+ C3a реакции дегрануляции

Тромбоциты С1qR + C1q Cтимуляция адгезии

В-лимфоцитыС1qR + C1q Cтимуляция АТ-образования

СR1 + C4b — " -

CR2 + C3dg,iC3b — " — и стимуляцияпролиферации

(повышениевторичного ИО)

5? + Вв — " -

5? + Ва Снижение пролиферативной актив-

5ности

Т-лимфоцитыС5aR + C5a Cтимуляция пролиферации

C3a/C4aR+ C3a Торможение пролиферации клеток

NK-клетки CR3,4 + iC3b Стимуляция ажгезии кКМ

Эндотели- C1qR + C1q Связывание с ИК-ми

альные С5aR-? + C5a Активация

клетки - + МАК — " -

Фибробласты С9 стимулирует синтезколлагена

───────────────────────────────────────────────────────────────

_Синтез ..

Большинство белков комплемента синтезируетсяв печени (гепа-

тоцитами), селезенке,кишечнике, костном мозга, а также лимфо-

эпителиальнымиклетками в очаге воспаления. /7073/ Все компо-

ненты комплементамогут насинтезироваться местно макрофагами

(так называемая «лейкоцитарнаякомплементарная система»). Это

происходит вместах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне ост-

рого воспаления).

4С1.

4Синтез С1 и его субкомпонентов осуществляется некоторыми

4клеткамиподвздошной, прямой кишки и аппендикса,клетками уро-

4генитальноготракта. Некоторые виды карцином кишечника и мо-

4че-половойсистемы продуцируют названные компоненты. Тканевые

4фибробластысинтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез

4и секрецияС1r и C1s не зависят от скорости синтеза и секреции

4С1q. Это подтверждается выявлением случаевселективных дефици-

4тов С1r иC1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками

4тощейкишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных

4узлов итимуса.

4C1-In.

4Переимущественным местом синтезаС1-In является печень.

4С1-инактиватор присутствует вгранулах тромбоцитов. /0566/

4С2 — продуцируетсямоноцитами-макрофагами.

4С4 — продуцируетсямоноцитами-макрофагами и клетками почек.

4С3 — продуцируется нейтрофилами, моноцитами, гепатоцитами,

4фибробластами и мезенгиальнымиклетками, эпителиальными

4клетками почек, альвеол,

4С5 — продуцируется нейтрофилами имакрофагами.

4Фактор В — синтезируетсяфибробластами, эндотелием. /1700к/

──────────────────┬───────────────────────────────────────────────

Место │ Компоненты

синтеза ├─┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬──┬──

│ 2С 0│С1q│С1r│C1s│ С2│С4│ С3│ С5│ С6│ С7│ С8│С9│В

──────────────────┼─┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼──┼──

Печень │ │ — │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Мезенгиальные кл.│ │ │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Клетки почек │ │ — │ │ │ │ + │ +│ │ │ │ │ │

Клеткиурогени- │ │ + │ +│ + │ │ │ │ │ │ │ │ │

тальноготракта │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Клеткилегких │ │ — │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Тимус │ │ — │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

ЛУ │ │ — │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Фибробласты │ │ + │ + │ +│ │ │ + │ │ │ │ │ │+

Хондроциты │ │ + │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │

_Лейкоциты . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- Нейтрофилы │ │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │

-моноциты/мф │ │ + │+ │ + │ + │ + │ + │ + │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- лимфоциты │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Эндотелиальные │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │+

клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Гладкомышечные │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │

клетки │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

_Пищеварительная . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

_система .: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- ротовая полость│ │ — │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- тощаякишка │ │ — │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- подвдошнаякишка│ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │

- аппендикс │ │ + │ + │ +│ │ │ │ │ │ │ │ │

- прямаякишка │ │ + │ +│ + │ │ │ │ │ │ │ │ │

-эпителиоциты + + + +

_ЦНС . │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- нейроны │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- астроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- олигодендроциты│+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- микроглия │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

──────────────────┴─┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴──┴──

_Возрастные особенности

Система комплемента проявляет бактерициднуюактивность уже в

сывороткеплода, однако уровень комплемента уноворож-

денного низкий; свозрастом повышается.

4Наибольшая активность комплементаобнаружена у крыс в период

4половогосозревания, затем, начиная с ювенильного возраста, ак-

4тивностьпостепенно повышается и достигает максимума в предс-

4тарческомвозрасте. Обнаружены сезонные колебания комплемента с

4максимумомв зимний период и минимумом в летнее время. Анало-

4гичные изменения активности копмлемента наблюдаются и у людей

4/КПК/./1558к/

_ 2Активация

Два основных пути активации — классический(КПК) и альтерна-

тивный (АПК).Неспецифически система комплемента может быть ак-

тивирована и инактивирована неспецифическимипротеазами. Рас-

щепление имисразу белка С5 может привести к т.н. реактивному

лизису клеток.

С1───── 76 0 С4в2а─── 76 0 С4в2а3в────────┐

+Mg 52+ 0 │ +С6, С7, С8, С9

Д ├─ 76 0 С5в────────────С5в-9

С3вВ─── 76 0 С3вВв ─── 76 0С3вВв(С3в) 4n _ 0Р . ───┘ 5самосборка 0 МАК

Для самосборки МАК используется до 12-18молекул С9.

Время активации всего каскада — не менее 3минут. Если про-

теолитическийфермент, например, трипсин поджелудочной железы

больныхпанкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так на-

зываемый 1реактивный лизис 0 МАК-ом.

4Существует 2 концепции механизмадействия МАК:

41.повреждение трансмембранным каналом. 0 4Механизм погружения

4(сфера 0─── 76 0 4разворот в цилиндрическуюструктуру в фосфоли-

4пидном бислое). 0

42.дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ.

43. Не исключено, что МАК регулирует«мембранный гомеостаз» -

4стимулирует освобождение арахидоновой кислоты, деструкцию

4компонентов клеток (внеклеточную дегрануляцию и пр)-ТК.

4/5985/ 0

Сборка компонентов комплемента плохо идет ввязкой среде -

на слизистыхоболочках, в интерстициальномпространстве и сов-

сем не происходитвнутриклеточно.

2Активация КПК 0 включаетпоследовательную взаимодействие ком-

понентов С1(С1q,C1r,C1s), _С4 ., С2, С3,С5, С6.С7, С8, С9 и их ре-

гуляторов:

— С1-In (С1-инактиватор),

— С4вр (=С4в-связывающий белок),

— жидкофазный ф.I (фермент, инактиватор С3- и С5-конвертазы)

с кофакторами

— ф. Н,

— CR1,

— мембранный ингибитор DAF (= ФУР — фактор, ускоряющий рас-

щепление С3/С5-конвертазы),

— карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин отС3а и С5а ── 76

С3а-dearg, C5a-dearg,

— белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид сМ. 45+70 кД),

— С8р (=С8-связывающий белок),

— белок S (ингибитор самоборки МАК).

2Активация АПК 0. Старое название АПК — пропердиновая система.

В настоящее времяпропердином обозначается лишь фактор Р. Акти-

вация АПКпроисходит постоянно с медленной скоростью, недоста-

точной дляпроявления биологических эффектов.

Схема

Продукты активации:

С3в

С1───── 76 0 С4в2а──── 76 0 С4в2а3в────────┐

С4а С3а С5а │

С2в-кинин │ │ │ +С6, С7, С8, С9

(отекКвинке) анафилатоксины (ТК) ├ 76 0 С5в─────────── 76 0С5в-9

│ │ │ </span

еще рефераты

Еще работы по медицине

Факторы неспецефической защиты - первая лекция: Перикиси, свободные радикалы. ПОЛ, ФНО, БОФ (белки острой фазы), нуклеазы, фибронектины, интерферон, лизоцим, катионные белки, NO, лектины

29 Августа 2013