Реферат: Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность
<span Courier New""> ш0.8
<span Courier New"">
<span Courier New""> Дек. 1999г.
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2«ИММУННЫЙ ОТВЕТ 0 (ИО). 2ИМММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ 0.
<span Courier New»">
<span Courier New""> ИО — реакция иммунной системы (ИС) навведение АГ.
<span Courier New""> 4Иммунным ответом называютпреобразование лимфобластов в спе-
<span Courier New""> 4циализированные кданному чужеродному анти-
<span Courier New""> 4гену клетки.
<span Courier New"">
<span Courier New""> АГ запускает
<span Courier New""> ┌────────────┴─────────────┐
<span Courier New""> либо ИО либо толерантность
<span Courier New""> (от низкой до высокой (состояние ареактивности
<span Courier New""> чувствительности к АГ) к АГ)
<span Courier New"">
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯТОЛЕРАНТНОСТЬ
<span Courier New""> (Частная толерантность =иммуносупрессия)
<span Courier New""> ┌────────────┴─────────────┐
<span Courier New""> к собственным АГ к чужеродным АГ
<span Courier New""> (аутотолерантность)
<span Courier New"">
<span Courier New""> Толерантность может развиватьсяпреимущественно с системе
<span Courier New"">- гуморальногоиммунитета, или
<span Courier New"">- клеточного.
<span Courier New""> 5Например, 0при ряде инфекций и глистных инвазий развитие гу-
<span Courier New"">моральногоимунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может
<span Courier New"">блокироватьформирование клеточного иммунитета и способствовать
<span Courier New"">более быстромупрогрессированию инфекции. /307/
<span Courier New""> 4Достижение состояния толерантности- основная цель транс-
<span Courier New""> 4плантологии,
<span Courier New""> 4отмена толерантности — основаразвития аутоиммунитета.
<span Courier New"">
<span Courier New""> 1) 2Аутотолерантность
<span Courier New""> (толерантность к собственнымбелкам)
<span Courier New"">
<span Courier New""> 1. _Клонально-селекционнаятеория ..
<span Courier New""> Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе происходит
<span Courier New"">уничтожениеклонов клеток, способных реагировать на собственные
<span Courier New"">ткани. /307/
<span Courier New""> История
<span Courier New""> — 4Официальной датой открытия иммунологической толерантности
<span Courier New""> 4считается1953г., когда Р.Биллингхэм, Л.Брэнт иП.Медавар (Na-
<span Courier New""> 4ture,1953,V.172,P.603) описали длительное приживление аллот-
<span Courier New""> 4рансплантатау мышей, которым в эмбриональномпериоде внутри-
<span Courier New""> 4венновводили кроветворные клетки донорской линии. 0 4П.Медавар
<span Courier New""> 4непосредственночерез стенку матки инъецировал в каждый зародыш
<span Courier New""> 4беременной мыши взвеси клеток (селезенки и почки) от другой
<span Courier New""> 4чистойлинии мышей. Если антигеном служиликлетки от мышей ли-
<span Courier New""> 4нии В (черные), а воспринимали АГ эмбрионы мышей линии А (бе-
<span Courier New""> 4лые), то в результате эмбрионы, подвергшиеся такой обработке,
<span Courier New""> 4становились ареактивными (не вырабатывали АТ) в отношениикле-
<span Courier New""> 4ток линииВ (черные). Когда родившиеся белые мышистали взрос-
<span Courier New""> 4лыми, им сделали пересадку лоскутов черной кожи отмышей линии
<span Courier New""> 4В. Этипересаженные лоскуты кожи прочно прижились, и у подопыт-
<span Courier New""> 4ных мышей на фоне белой кожи ярко выступалиучастки черной ко-
<span Courier New""> 4жи. Такое сосуществование генетически разныхклеток и тканей в
<span Courier New""> 4одном организме называют 0химерой 4 (греч. — фантастическое су-
<span Courier New""> 4щество сорганами разных животных). 0
<span Courier New""> 4Если плод или невылупившийся птенец будут иметьконтакт с
<span Courier New""> 4чужероднымиАГ-ми, — продукции АТ к последнимне будет. Мало
<span Courier New""> 4того,такой организм и во взрослом состоянии не будет образовы-
<span Courier New""> 4ватьпротив него антител и остается ареактивным. Такое состоя-
<span Courier New""> 4ние«терпимости» организмов к чуждым АГ называется имммунологи-
<span Courier New""> 4ческойтолерантностью (от лат. слова толерация- терпение). За
<span Courier New""> 4этооткрытие М.Медавар был удостоен Нобелевской премии (1953). 0
<span Courier New""> — 4Одновременно аналогичный факт был получен чехословацким
<span Courier New""> 4ученымМ.Гашеком, использовавшим технику эмбрионального параби-
<span Courier New""> 4оза птиц.В 1953г. М.Гашек путем создания общего кровотока двух
<span Courier New""> 4куриныхэмбрионов (соединением хорионаллантоисных оболочек) вы-
<span Courier New""> 4вел цыплятс удивительными свойствами. При инъекцииим эритро-
<span Courier New""> 4цитов другот друга они оставались ареактивными, т.е. не выра-
<span Courier New""> 4батывалиантител против эритроцитов своего «напарника», отя
<span Courier New""> 4способностьпродуцировать АТ против эритроцитов других кур сох-
<span Courier New""> 4раняли./293/ 0
<span Courier New""> — 4Работы этих авторов основывались на более раннемоткрытии
<span Courier New";mso-fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span Courier New"">
<span Courier New""> — 2 -
<span Courier New"">
<span Courier New""> 4Оуэна/1945/, наблюдавшего стойкий эритроцитарный мозаицизм
<span Courier New""> 4(сосуществование эритроцитов двух разных групп крови) у дизи-
<span Courier New""> 4готныхтелят-двоен, имевших в эмбриональномпериоде общую пла-
<span Courier New""> 4центу./344/82/ 0
<span Courier New""> Индукция толерантности у новорожденных, а вряде случаев и у
<span Courier New"">взрослых животныхк антигенам шигелл, лейшманий, микобактерий
<span Courier New"">снижаетсопротивляемость к последующему инфицированию соответс-
<span Courier New"">твующимвозбудителем и снижает или совсем снимает протективный
<span Courier New"">эффектвакцинации. /307/ — НЕЛЬЗЯ ВАКЦИНИРОВАТЬ СРАЗУ ПОСЛЕ
<span Courier New"">РОЖДЕНИЯ
<span Courier New"">
<span Courier New""> Критика клонально-селекционнойтеории
<span Courier New""> для объяснения феноменааутотолерантности
<span Courier New""> — Способность многих белков индуцировать ИО при введении их
<span Courier New"">с адъювантом
<span Courier New""> — Ограниченность числа аутоиммунных нозологий (меньше30)
<span Courier New"">при широкой ихраспространенности (Бернет предполагал в случае
<span Courier New"">каждогоиндивидуального аутоиммунногорасстройства специфичес-
<span Courier New"">куюиндивидуальную мутацию в рецептер-кодирующих генах).
<span Courier New""> — Факты наличия Т-клеток, реактивных к «своим» В-лимфоцитам
<span Courier New"">или макрофагам, уздоровых индивидуумов.
<span Courier New""> 5- Способность АГ, идентифицированных как мишени аутоиммуни-
<span Courier New""> 5тета,стимулировать Т-лимфоциты здоровых людей. К подобным АГ
<span Courier New""> 5относятосновной белок миелина, белки теплового шока, ацетилхо-
<span Courier New""> 5линовыйрецептор, пероксидазу щитовидной железы. /7578/93/
<span Courier New""> 5- У Т-лимфоцитов к Iа-белкам (тимуса)в отличие от остальных
<span Courier New""> 5собственныхбелков организма возникает гиперреактивность, а не
<span Courier New""> 5резистентность.(из доклада-1986г.)
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2. Унифицированная _теория индукциитолерантности к «своему»
<span Courier New"">среди тимоцитов.
<span Courier New""> Т-клетки обучаются распознавать АГ HLA _в тимусе ..
<span Courier New""> 1Процесс двойной селекции втимусе. 0
<span Courier New""> а) _Сильная связь . соспецифическими лигандами HLA АПК ведет к
<span Courier New""> активации клонотипических Тх через Т-клеточный рецептор
<span Courier New""> (ТСR) с программированием в _апоптоз . (физиологический апоп-
<span Courier New""> тоз в тимусе).
<span Courier New""> _Положительная селекция .:
<span Courier New""> Гибнут клетки неаффинные к аутологичным АГHLA /2858к/98/,
<span Courier New""> 4высокоаффинные Т-клетки соспецифичностью к собственным АГ
<span Courier New""> 4HLA пролиферируют и погибают либомутируют в низкоаффинные
<span Courier New""> 4Т-клетки /7563/85/;
<span Courier New""> б) При _отсутствии . интенсивноймежклеточной _связи . (HLA АПК+Тх)
<span Courier New""> клетки избегают этапа _негативнойселекции . в тимусе и фор-
<span Courier New""> мируют зрелый Т-клеточный репертуар. Согласноданной моде-
<span Courier New""> ли взаимодействием зрелых Т-клеток со«своим» в перифери-
<span Courier New""> ческих тканях не будет интенсивным./7603/93/
<span Courier New""> _Отрицательная селекция .:
<span Courier New""> Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селек-
<span Courier New""> ция) /2858к/98/;
<span Courier New""> 4высокоаффинные аутореактивныеТ-клетки приобретают толе-
<span Courier New""> 4рантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные — нет.
<span Courier New""> 4/7563/85/
<span Courier New"">
<span Courier New""> Механизмы развития толерантности
<span Courier New""> 1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных
<span Courier New"">центрах в раннемонтогенезе (полностью не происходит). Индукция
<span Courier New"">толерантностиу зрелых Т- и В-лимфоцитов (лимфоциты в«спяч-
<span Courier New»">ке").Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.
<span Courier New""> 52. Неспособность отвечать на свое
<span Courier New""> 5- дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ
<span Courier New""> 5(АГ-специфическиеТs).
<span Courier New""> 3. Тs-зависимая активная супрессия — первоначально в пейеро-
<span Courier New"">вых бляшках (напериферии), затем в ЛУ и селезенке.
<span Courier New""> 54. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в
<span Courier New""> 5случаеТ-независимых АГ-ов).
<span Courier New""> 5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA---иммунотолерант-
<span Courier New"">ность.
<span Courier New"">
<span Courier New"">
<span Courier New""> 5Тs
<span Courier New""> 5Тs специфически угнетаютантителообразование; выявляются в
<span Courier New""> 5Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органовв тесном
<span Courier New""> 5контакте сCD4+-хелперами. 0
<span Courier New""> 5Тs индуцируются либо под воздействиемнизких, либо под воз-
<span Courier New";mso-fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span Courier New"">
<span Courier New""> — 3 -
<span Courier New"">
<span Courier New""> 5действиемвысоких концентраций концентраций АГ в отличие от 0 5Тх,
<span Courier New""> 5индуцирующихсяоптимальными дозами, и в значительноболее ран-
<span Courier New""> 5ние срокипосле воздействия АГ. Механизмспецифической Т-суп-
<span Courier New""> 5рессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно,
<span Courier New""> 5активностьHLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне
<span Courier New""> 5процессакооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связа-
<span Courier New""> 5на сраспознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ.
<span Courier New""> 5Действие на Тs на CD4+-хелперы илиВ-лимфоцитов опосредуется
<span Courier New""> 5черезряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических
<span Courier New""> 5Т-супрессорныхфакторов. /7076/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2) 2Толерантность к 0 2чужеродным АГ
<span Courier New""> ┌──────────────────┴──────────────────┐
<span Courier New""> │ │
<span Courier New""> 3Естественная Искусственная
<span Courier New""> 11.Генетически 0 1обусловленаая 0 │ 13. Индуцированная (вторичная)
<span Courier New""> 1(первичная) 0 │ ── 76 1 ИД
<span Courier New""> Например, нечувствительность │-введение иммунодепрессантов
<span Courier New""> организма собаки к туберкулез│ (имуран, 6-меркаптопурин,
<span Courier New""> ным палочкам. (?) │ глюкокортикоиды, циклоспорин,
<span Courier New""> 12.Классическая 0 │ антибиотики,антилимфоцитар-
<span Courier New""> — В период эмбриогенеза │ ная сыворотка)
<span Courier New""> (опыт: инъекция чужеродных │-облучение
<span Courier New""> клеток эмбриону── 76 0 ИО не │ — введение больших доз АГ
<span Courier New""> развивается) │ — 0,5мкг мыши ── 76 0ИО
<span Courier New""> — _Пероральнаятолерантность .-?│ — 500 мкг── 76 0 ареактивность
<span Courier New""> — толерантность к АГ пищи │-недостаток ИЛ-2 и других
<span Courier New""> (матери в процессе бере-│ компонентов ИС.(Толерантность,
<span Courier New""> менности) │ вероятно, играет важную роль -
<span Courier New""> — Поливалентный АГ + В-лим- │ в развитии новообразований.)
<span Courier New""> фоциты (с мембранными Ig) │ — введение антиидиотипических АТ
<span Courier New""> ── 76 0толерантность │
<span Courier New""> Введение в неонатальном периоде небольшихколичеств антииди-
<span Courier New"">отипическихантител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие
<span Courier New"">соответствующийидиотип: В-клетки и регулирующиесоответствую-
<span Courier New"">щие Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоя-
<span Courier New"">нии.( 2В-клеточная толерантность 0) /7569/ Сходное состояние толе-
<span Courier New"">рантности наблюдается во взрослом организме по отношению к
<span Courier New"">внутреннимидиотопным АГ (=детерминантам антиидиотипических
<span Courier New"">АТ). 4Спомощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно выз-
<span Courier New""> 4ватьстимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ — ПОВТОР 0
<span Courier New"">
<span Courier New"">───────────────────────────────────────────────────────────────
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2ЗАПУСК ИММУННОГООТВЕТА
<span Courier New"">
<span Courier New""> Различают первичный ИО (на первое введениеАГ в организм),
<span Courier New""> вторичный ИО ((на последующиепоявления в организме).
<span Courier New""> Иммунный ответ базируется на способности клеток иммунной
<span Courier New"">системы отличать«свое» от «чужого» и представляет собой ряд
<span Courier New"">последовательныхэтапов: распознавание антигена, еготрансфор-
<span Courier New"">мацию(переработку) и элиминацию из организма. /7072/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 3Организменный уровень
<span Courier New""> Взаимодействие ИКК и подключение АГ-специфического звена ИС
<span Courier New"">могутосуществляться только в ее специализированных органах.
<span Courier New""> Пути попадания АГ в лимфоидные органы.
<span Courier New""> 1) АГ циркирует по организму и с током лимфыили крови попа-
<span Courier New"">дает в ЛУ илиселезенку. В том случае АГ связывается ипрезен-
<span Courier New"">тируетсямакрофагами и В-лимфоцитами. /2800к/
<span Courier New""> — _Корпускулярный АГ . (в составе клеток, фрагментовклеток,
<span Courier New""> агрегатов) поглощаются и _презентируются макрофагами .;
<span Courier New""> — _растворимый АГ ., вероятно, преимущественно презентируются
<span Courier New""> _В-лимфоцитами ., поскольку условием проникновения АГ в эти
<span Courier New""> клетки является его связывание с АГ-распознающим рецепто-
<span Courier New""> ром BCR. Это происходит в наружных слоях коры ЛУ, вокруг
<span Courier New""> фолликулов. В результате на поверхностиэтих клеток вскоре
<span Courier New""> появляются молекулы HLA II класса, многиеиз которых несут
<span Courier New""> пептидные фрагменты АГ. /2800к/
<span Courier New""> 42) АГ попадает в ЛУ слимфоцитами (после контакта с АГ в
<span Courier New""> 4кровеносном русле частьлимфоцитов оседает в лимфоидных
<span Courier New""> 4органах), 0 — ?
<span Courier New""> 3) Попадание АГ через дендритные клетки. В этом случае АГ
<span Courier New"">связываетсябелыми отростчатыми _эпидермоцитами (клетками Лан-
<span Courier New""> _герганса .), подвергается процессингу с образованиемкомплекса с
<span Courier New";mso-fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span Courier New"">
<span Courier New""> — 4 -
<span Courier New"">
<span Courier New"">продуктами HLA IIкласса. Под действием ГМ-КСФ, альфа-ФНО и
<span Courier New"">других цитокинов, выделяемых активированнымикератиноцитами,
<span Courier New"">белые отростчатыеэпидермоциты поступают в эфферентную лимфу и
<span Courier New"">достигаютрегионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифферен-
<span Courier New"">цируются черезстадию вуалевой клетки в зрелые дендритные (ин-
<span Courier New"">тердигитальные)клетки, экспрессирующие вспомогательные молеку-
<span Courier New"">лы CD80/86и, следовательно, способные эффективнопредставлять
<span Courier New"">антигенный пептидТ-хелперу. Клетки локализуютсяисключительно
<span Courier New"">в тимусзависимыхзонах (в ЛУ — в паракортикальной зоне). К это-
<span Courier New"">му временизавершается обработка (процессинг) АГ и его экспрес-
<span Courier New"">сия в составемолекулы HLA II класса. В такой форме пептид пре-
<span Courier New"">зентируетсяТ-хелперам. /2800к-с.317/
<span Courier New"">
<span Courier New""> Через несколько минут после проникновения АГв ЛУ развивает-
<span Courier New"">ся процесс, обозначаемый как 3улавливаниелимфоцитов 0. Афферент-
<span Courier New"">ная лимфадоставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной специфичнос-
<span Courier New"">ти. Лимфоциты,способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задер-
<span Courier New"">живаются, тогда как лимфоциты, принадлежащие другим клонам,
<span Courier New"">продолжают рециркуляцию.Продолжительность процесса улавливания
<span Courier New"">(рекрутирования)лимфоцитов — несколько часов. /2800к/99/
<span Courier New""> Основой процесса служат ранние проявления локального воспа-
<span Courier New"">ления (в ЛУ).Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют
<span Courier New"">«коктейль»воспалительных цитокинов — ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6,
<span Courier New"">КСФ, хемокины идр., что обусловливает развитие сосудистых и
<span Courier New"">клеточныхреакций, свойственных воспалению. Повышается интен-
<span Courier New"">сивностькровотока через ЛУ и рециркуляция через него лимфоци-
<span Courier New"">тов. /2800к/
<span Courier New""> Описано развитие неотвечаемости на АГ послеудаления регио-
<span Courier New"">нарного ЛУ черезнесколько часов после введения этого АГ: прак-
<span Courier New"">тически всеклетки, способные обеспечить специфический ИО, ока-
<span Courier New"">зались«сосредоточенными» к этому моменту в удаленном узле.
<span Courier New"">/2800к/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 3Тканевой/органный уровень
<span Courier New"">
<span Courier New"">
<span Courier New""> 3Клеточный уровень
<span Courier New""> _Для активации ИКК необходимо 2 сигнала:
<span Courier New""> — специфический (АГ, HLA II /комплекс АГ-Iа/,...) /для Тк
<span Courier New""> достаточен ИЛ-1/
<span Courier New""> — неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.)
<span Courier New"">
<span Courier New""> По набору АГ-связывающих рецепторов Т- иВ-лимфоциты чрезвы-
<span Courier New"">чайнонеоднородны. Каждый лимфоцит еще до контакта с АГ несет
<span Courier New"">определенныйнабор рецепторов, специфичных для определенных
<span Courier New"">структурно-сходныхантигенов. Наличие большого числа групп -
<span Courier New"">клонов лимфоцитов- обеспечивает сособность организма отвечать
<span Courier New"">практически налюбые антигены. /7072/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 3Субклеточный уровень
<span Courier New""> Начальную стадию ИО, в течение которогопроисходит обработка
<span Courier New"">антигенногоматериала, можно условно разделить на 4 этапа.
<span Courier New""> 1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг,пиноцитоз).
<span Courier New""> 2) Расщепление АГ (процессинг).
<span Courier New""> 3) Экспрессия фрагментов антигена и Ia-подобного белка на
<span Courier New"">поверхностьклетки.
<span Courier New""> 4) Представление (презентация) антигенаТ-клеткам. /2459к/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 3Биохимический уровень
<span Courier New"">
<span Courier New"">
<span Courier New""> _1) Эндоцитоз АГАПК-ми
<span Courier New""> АГ взаимодействует с поверхностьювспомогательной клетки за
<span Courier New"">счет рецепторовIg, Fc, С3 или за счет неспецифическогосвязы-
<span Courier New"">вания с мембранойклетки. Образующиеся фагоцитарные и пиноци-
<span Courier New"">тарные пузырькипогружаются внутрь клетки и сливаются с лизосо-
<span Courier New"">мами. /2459к/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 2АПК (АГ-презентирующиеклетки)
<span Courier New""> 4[А-клетки (accessory — добавочные или adherens — прилипающие
<span Courier New""> 4/заспособность активно прикрепляться к стеклу/).
<span Courier New""> 4Для АПК характерно
<span Courier New""> 4-прилипание к стеклу
<span Courier New""> 4-резистентность к облучению
<span Courier New""> 4-низкая плотность (выделяются вградиенте плотности)
<span Courier New";mso-fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span Courier New"">
<span Courier New""> — 5 -
<span Courier New"">
<span Courier New""> 4-специфическеи маркеры.
<span Courier New""> 4MIKF — фактор, способствующийэкспрессии Ia-молекул.] 0
<span Courier New""> Критериями АПК является
<span Courier New""> 1. способность синтезировать ИЛ-1
<span Courier New""> 2. наличие АГ HLA II на поверхности.
<span Courier New""> АПК являются:
<span Courier New""> — 2макрофаги 0 перитонеальнойполости, селезенки, тимуса, кост-
<span Courier New""> ного мозга, альвеолярные макрофаги,
<span Courier New""> — 2эндотелиальные клетки 0(меньше 1% — стимуляция — 100% с
<span Courier New""> Iа-белком),
<span Courier New""> ЭК. Под влиянием антигенного воздействияна клетках со-
<span Courier New""> судистого эндотелия экспрессируются АГ HLAI класса; акти-
<span Courier New""> вированные Т-клетки и их продукты (ИФ и др.-?) вызывают
<span Courier New""> стабильную экспрессию АГ HLA IIкласса. Аналогичные изме-
<span Courier New""> нения происходят с клетками гладкоймускулатуры сосудов и
<span Courier New""> с фибробластами под действием ИФ. — Вследствие этих из-
<span Courier New""> менений активируется дополнительный притокк месту реакции
<span Courier New""> АГ-специфических Т-лимфоцитов. /5933/84р/
<span Courier New""> — 2клетки Лангерганса 0(составляют 4% эпителиальных клеток ко-
<span Courier New""> жи; если убрать Iа белки с клетокЛангерганса, то противо-
<span Courier New""> опухолевый иммунитет может подавляться),
<span Courier New""> — фолликулярные дендритные и ретикулярные 2дендритные клетки 0,
<span Courier New""> (ДК составляют 5-10% общего количества макрофагов; однако
<span Courier New""> в отличие от макрофагов у них при активации не синтезиру-
<span Courier New""> ются Pg и другие вещества и пр. ДК являются производными
<span Courier New""> клеток Лангерганса из кожи (миграция вЛУ). /7611/90/
<span Courier New"">
<span Courier New""> РИСУНОК ДК
<span Courier New""> (Шипики АГ; к шипикам подходят окончанияаксона)
<span Courier New"">
<span Courier New""> На клональном уровне выявленагетерогенность в способности
<span Courier New""> Тх отвечать на АГ, представляемыймакрофагами и ДК: от-
<span Courier New""> дельные клоны отвечают на АГ,представленный только ДК или
<span Courier New""> на макрофаги./7567/86/
<span Courier New""> — 2активированные 0 зрелые 2В-клетки 0(Ia-белок находится в комп-
<span Courier New""> лексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клеткии ПК не являют-
<span Courier New""> ся АПК/,
<span Courier New""> — купферовские клетки, интердигитирующиеклетки,
<span Courier New""> — часть эпителиальных клеток кишечника,
<span Courier New""> — Р-клетки
<span Courier New""> — астроциты /7575/85/, глиальные клетки(аналоги макрофагов).
<span Courier New"">
<span Courier New""> Роль АПК заключается в переработке АГ, его транспорте во
<span Courier New"">вторичные лимфоидные органы и презентации — представлении АГ
<span Courier New"">лимфоцитам./7072/
<span Courier New""> в/в — селезенка
<span Courier New""> в/кож. — в ЛУ — ДК (дендритные клетки)
<span Courier New""> п/кож. --- -"-
<span Courier New"">
<span Courier New""> _2) Расщепление АГ( 2процессинг 0)
<span Courier New"">
<span Courier New""> Т-клетки не реагируют с нативным,непроцессированным АГ.
<span Courier New""> В фаголизосоме происходят переработка АГ,расщепление белков
<span Courier New"">на короткиепептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаи-
<span Courier New"">модействуютс Ia-белком, который образуется в той же клетке.
<span Courier New"">Комплекс Ia-белкаи АГ экспрессируется на поверхность, гдерас-
<span Courier New"">познается ИКК-ми(иммуно-компетенстными клетками). /2459к/
<span Courier New""> 5Синтезированный de novo белокпоступает в цитоплазму, где
<span Courier New""> 5происходитчастичный протеолиз и антигенныйпептид в составе
<span Courier New""> 5«АТФ-связывающейкассеты» (которая защищает от полного протео-
<span Courier New""> 5лиза)поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплекси-
<span Courier New""> 5руется ссобираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи
<span Courier New""> 5переноситсяв плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс
<span Courier New""> 5(!?)вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной пос-
<span Courier New""> 5ледовательности./93-10К1137-Им-ия/
<span Courier New""> Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для
<span Courier New"">растворимыхАГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные отом, что
<span Courier New"">вспомогательныеклетки способны представлять не толькораство-
<span Courier New"">римый, но икорпускулярный антиген. /2459к/95/
<span Courier New""> Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих анти-
<span Courier New"">ген, регулируюттри генетических локуса HLA-TAP, DM иLMP, оп-
<span Courier New"">ределяющиеих взаимодействие с антигенами. Первыми в систему
<span Courier New"">процессингаразличных экзогенных антигенов включаются молекулы
<span Courier New"">HLA-LMP 42 0и HLA-LMP 47 0, которыеэкспрессируются под влиянием гам-
<span Courier New"">ма-ИФ. Онизапускают протеолиз в протеосомах и регулируют при-
<span Courier New";mso-fareast-font-family: Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span Courier New"">
<span Courier New""> — 6 -
<span Courier New"">
<span Courier New"">мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.
<span Courier New"">Протеосомапредставляет собой ферментный комплекс из 24 белко-
<span Courier New"">выхсубъединиц. Две цепи молекул HLA IIкласса синтезируются в
<span Courier New"">эндоплазматическомретикулуме, временно соединяются стретьей,
<span Courier New"">инвариантнойIi(CD74) цепью, которая предотвращает связывание
<span Courier New"">их саутопептидами. /2584к/ Затем этоткомплекс переносится в
<span Courier New"">эндосомы,где связывается с соответствующимпептидом-антигеном
<span Courier New"">длиной 9-25аминокислот, вытесняющим инвариантную Iiцепь. Пу-
<span Courier New"">тем слиянияэндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-
<span Courier New"">ся сантигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пеп-
<span Courier New"">тидаинвариантной цепи и замену егоспецифическим пептидом-ан-
<span Courier New"">тигеномосуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие
<span Courier New"">этот процесс./2854к/99/
<span Courier New""> _Молекулы HLA I класса .постоянно синтезируются в ЭПР клетки и
<span Courier New"">стабилизируютсябелком _калнексином … Эндогенные и вирусные анти-
<span Courier New"">геныпредварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме-
<span Courier New"">ром 8-11аминокислотных остатков. При связываниис АГ-пептидом
<span Courier New"">калнексинотщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью
<span Courier New"">транспортныхбелков HLA-TAP (transporter of antigen processing)
<span Courier New"">на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-суп-
<span Courier New"">рессорам/киллерам./2854к/
<span Courier New""> В связь с конкретным пептидом-антигеномвступают конкретные
<span Courier New"">аллельныеспецифичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз-
<span Courier New"">навание антигена./2854к/99/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 4Фрагмент АГ связывается с«карманом», объем которогодоста-
<span Courier New""> 4точен длясвязывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида
<span Courier New""> 4стабилизируетопределенную «рабочую» конформацию HLA I класса и
<span Courier New""> 4в такомвиде комплекс транспортируется к поверхностной мембране
<span Courier New""> 4клетки./11.53.228-91/
<span Courier New""> 4HLA II постоянно рециркулирует между поверхностьюклеток,
<span Courier New""> 4гдепроисходит связывание с пептидными факторами и цитоплазмен-
<span Courier New""> 4нымиэндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.
<span Courier New""> 4/10.53.143-91/Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в
<span Courier New""> 4мембранефосфатидилинозитолом. Не исключено, чтоАГ может реа-
<span Courier New""> 4гировать ис другими структурами поверхностной мембраны клеток.
<span Courier New""> 4/7621/86/
<span Courier New"">
<span Courier New""> 1Альтернативный путь метаболизмаАГ 0 ДК. Эффективен для перера-
<span Courier New"">ботки малыхколичеств АГ. В отличие от классического пути пере-
<span Courier New"">работки АГмакрофагами, в АПМ главная роль подоставке АГ спе-
<span Courier New"">цифическим 1В-клеткам 0 зародышевых центров ЛУ отводится фоллику-
<span Courier New"">лярным ДК (ФДК).Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) соп-
<span Courier New"">ровождаетсяпоявлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме
<span Courier New"">ИК, часть которыхзадерживается и перерабатывается макрофагами.
<span Courier New"">Однако вподкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефаго-
<span Courier New"">цитирующимиклетками с дендритной морфологией. (Последние, воз-
<span Courier New"">можо, являютсяпредшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на
<span Courier New"">своейповерхности или в складках мембраны иперемещаются к пе-
<span Courier New"">риферическойстор