Реферат: Все об антителах (иммуноглобулинах)

МАТ — ?

ш0.7 Поле — 10

Лекция N 6а

2«АНТИТЕЛА(ИММУНОГЛОБУЛИНЫ)»

Термин «антитело» ввел П.Эрлих. АТ имеют активный центр,

специфичный кданной антигенной детерминанте.

В организме вырабатывается порядка 1млн. различных видов

АТ.

АТ синтезируются к структурам антигенной детерминанты (гап-

тену; квидоизмененной структуре HLA I класса); киллеры и др.

Т-лимфоциты — кносителю.

БИОХИМИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ

Все Ig имеют единый принцип построения.Структурной единицей

Ig является мономер — 4-цепочная молекула, состоящая из 2 пар

легких (L) цепей (M. 22,5 кД) и 2 пар тяжелых (H)цепей с М.

50-75 кД, связанных дисульфидными мостиками иводородными свя-

зями. В составетяжелой цепи 330-440 аминокислот, легкой- 220

аминокислот.Активный центр АТ (АГ-связывающий участок) образо-

ван 1 легкой и 1тяжелой цепью.

У человека В-клетками вырабатывается 5 типовтяжелых цепей

(Н), названныхизотипами и определяющими соответственно 5 клас-

сов антител:

Ig М, Ig G, Ig A, Ig E, Ig D.

«эм» «джи» «ей» «и» «дэ» — по английски

«эм» «гэ» «а» «е» «дэ» — по-русски

Н-цепи 7 ь п 0 7 ф 0 7 е уу в

FcR Fc 7ь 0R 7 0Fc 7п 0R 7 0Fc 7ф 0R 7 0Fc 7е 0R 7 уу 0Fc 7в 0R

Ig М Ig G Ig A Ig E Ig D

┌──<

├──< ──< ──< ───< ──<

├──< мономер мономер мономер

├──< ┌──<

└──< └──<

пентамер мономер димер 2-валент- 2-валент-

10-валент- 2-валент- 2,4-ва- ный ный

ный ный лентный

Рассмотрим строение Ig на примере Ig классаG.

Папаин расщепляет молекулу на Fав (отангл. слов — фрагмент

антиген-связывающий)и Fc (фрагмент кристаллизующийся) фрагмен-

ты.

H H

L \ //L ________ папаин─── 2 фрагмента

││

HH

F 4(ab)2 0-2-валентный 4 0- \//; 4 0F 4ab' 0- 1-валентный — \ или //.

Fc — фрагмент — ││, которыйсвязвается с Fc-рецепторами.

Различают 5 видов тяжелых цепей и 2 видалегких. Тяжелые це-

пи каждого класса Ig специфичны для этого класса и определяют

2изотип 0АТ с характерными биологические свойства. Обозначения

для тяжелых цепейIg соответствующих классов следующие: IgM -

7m 0 (мю), Ig G - 7 g 0 (гамма), Ig A - 7 a 0 (альфа; 7a 41 0 4и 7a 42 0: 4 7a 41 — нет

4SS-cвязимежду Н- и L-цепями; только электростатическое взаимо-

4действие 0), Ig E — 7е 0 (эпсилон), Ig 8 D 0- 7ыв 0 8( 0дельта). 8 0Легкие цепи

двух типов — каппа 8( 7л 8) 0 и лямбда 8( 7д 8). 0 [Например, 65% Ig G имеют

k-цепи, 35% — 7д 0-цепи.]

Ig M =k 42 7m 42 0J 4 и пр.

(Кодирующие гены:

-тяжелых цепей — в 14 хромосоме;

-легкой цепикаппа — во второй хромосоме;

-легкой цепилямбда — в 22 хромосоме человека.)

Доменная структура

Ig имеют доменную структуру, т.е. состоят изглобул — «клуб-

ков" с М. по12,5 кД.

V 4H 0V 4H

Идиотип АТ----V 4L 0 00 00 V 4L 0 │ + антиген

\ //

Изотип АТ─┬────── 00 00 — C1 =C 4H 01 или H 4c1 0 │ + комплемент

(классы) │ │ │ │

├────── 0 0 4 — 0C2 =C 4H 02 4 0илиН 4c2 0 │ │

│ │ │ │ + клетки

└────── 0 0 4 0- 4 0C3 =C 4H 03 4 0илиН 4c3 0 │

Вариабельный район (v) включает 110аминокислот на N-конце

молекулы.Своеобразие определяется одним клоном АОК. Эти районы

образуют вмолекуле активные центры (паратопы), специфически

связывающиеантиген. Вариабельные домены определяют 2идиотип 0 АТ.

Константные районы (С-районы) тяжелых цепейопределяют изо-

тип антител. Строение С-района каппа-цепи контролируетсяодним

геном; лямбда — несколькими.

Эволюционным предшественником доменовIg является белок -

альфа- 22-микроглобулин 0(М. 11,8кД), сходный с СН3-доменом. Дан-

ный белоксинтезируется многими клетками организма (кроме эрит-

роцитов и -?) исвязан с АГ HLA I класса.

4Суперсемейство иммуноглобулинов /6456/85/

4- Ig

4- R Т-лимфоцитов

4- АГ HLA I и II классов

4- R для транспорта Ig M и А

4- один из предшественников Thy-1/6456/

4- лектиновые молекулы /6457/88/

4- потомки примитивных Ig,взаимодействующих с вирусными бел-

4ками. /6480/84/ 0- ПОВТОР

ВИДЫ АНТИТЕЛ

3Неспецифические антитела 0. При иммунизации антигеном образу-

ютсяспецифические к АГ антитела и повышаетсясинтез других АТ

(к другимантигенам) — т.н. АГ-зависимыенеспецифические анти-

тела. От 2,5 до7% иммуноглобулинов — неспецифические. /7540=

УСБ-93-6-с.675/

3Нормальные антитела(естественные) 0 — к неспецифическим АГ

а) содержатся в крови без предварительноговведения АГ, нап-

ример,изоагглютинины альфа и бета.

б) появляющиеся вследствие незаметных постоянных контактов

организма втечение его жизни с микроорганизмами (кишечной па-

лочкой, кокками,чужеродными клетками).

3Неполные — (моновалентные) антитела

— появляются в ответ на введение гаптенов

— не вызывают эффекторных функций (активации комплемента,

фагоцитоза),

— проходят через плаценту в организм плода.

Например, антитела к резус-АГ.

3Аутоантитела 0 (аутоАТ) — АТ, взаимодействующие с антигеном,

являющимся нормальнымсоставным элементом организма, которое

вырабатывает этоантитело. /7317/93/

3МАТ (моноклональные антитела) 0 - АТ, полученные из одного

клона культурыплазматических клеток. МАТ получают изсуперна-

танта(культуральной среды) мышиных гибридом (гибрида АГ-специ-

фическогоВ-лимфоцита и лимфомной клетки).

Получено несколько тысяч гибридом, в т.ч. на600 вирусных ан-

тигенов.

3Нейтрализующие АТ 4 — АТ,практически полностью инактивирующие

4инфекционныйи/или репликативный потенциал вируса. /7388/92/ 0

3Блокирующие АТ 0 — АТ, «закрывающие своим телом» АГ,предотв-

ращая тем самым дальнейшую индукцию иммунногоответа. Препарат

вируса с кольугодно большой дозой блокирующих АТ остается за-

разным./7388/92/

4Блокирующие АТ — АТ, блокирующиесобой связывание вирусного

4(или пр.)белка с рецептором на клетках.

_Некорректные, устаревшиетермины .:

3Реагины 0 — аллергические АТ.

3Преципитины (преципитирующиеАТ) 0 — многовалентные, формирую-

щие ПИК.

3Агглютинины (агглютинирующиеантитела) 0 — полные АТ (как ми-

нимум2-валентные, вызывающие агглютинацию лигандов).

3Лизины, цитотоксические антитела 0 — АТ, запускающие компле-

ментарный лизис(Ig M, Ig G — КПК, агрегированные Ig A ---

АПК).

3Антиизотипические 0АТ - АТ ктяжелой цепи Ig, к изотипам АТ

(АТ к Ig M, Ig G,Ig A, Ig E. Ig D).

3Антиаллотипические 0 АТ — АТ каллотипу Ig.

— 1Аллотипы 0 — индивидуальныеразличия константных цепей одно-

го и того же класса (субкласса)иммуноглобулинов человека (=

аллельныеварианты полипептидных цепей иммуноглобулинов). У че-

ловека обнаружено — 18 аллотипов цепей гамма(аллотип Gm) — Ig

G, — 2 аллотипа альфа-цепей (Am) — Ig A и - 3 аллотипа кап-

па-цепей (Km). На разных молекулах антител одного индивидуума

(гетерозигота)могут быть разные аллотипы, Однако отдельная мо-

лекула Igхарактеризуется только одним аллотипом. Это обуслов-

лено эффектомаллельного исключения, в силу которогоодна АОК

продуцирует H- и L-цепи одного аллотипа, контролируемая одним

работающималлелем, а другая АОК — Н- и L-цепидругого аллоти-

па. /7074/

АНТИИДИОТИПИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА — АТ к идиотипуАТ (А-АТ).

Поледовательность вариабельных доменов Igтакая же «чуждая»

дляорганизма, как и антигены. Поэтому к вариабельной области

синтезируютсяантитела второго порядка — т.н. антиидиотипичес-

кие антитела ит.д. С ослаблением ИО концентрация АТ от этапа к

этапу снижается иАТ 4 порядка выделить уже не удается.

Теория сети (сетевая или антиидиотипическаярегуляция).

12 0│ 14 0│ 1 АГ 4 1~ АТ 42 1~AT 44 0и 1 4 1т.д. 0 │- структурно

/ _ . _. ./ _. . 1АТ 41 1 ~ АТ 43 1~ AT 45 0и 4 1 т.д. 0 │ эквивалентны

V /

11 0│ 13 0│

Введение животным антиидиотипических АТобуславливает стиму-

ляциюАТ-образования, а также образования антиидиотипических

АТ. /1809к/

4Антиидиотипические АТ получены к лютеинизирующему гормону,

4пролактину,фолликулостимулирующему гормону, хориогонадотропину

4человека,прогестерону. Антиидиотипические АТ конкурируют за

4связываниес рецептором соответствующих гормонов, выступали и

4какагонисты гормонов. Использование А-АТ открывает новые воз-

4можностирегуляции репродуктивных функций. Описано успешное ис-

4пользованиеА-АТ для индукции толерантности к тканям плода при

4скрещиваниимышей СВА/1 и DBA/2, что обеспечилонормальное про-

4текание беременности обычно осложненное частыми выкидышами.

4/2483к/89/

1Функции:

— регуляция ИО (малые дозы АТ 2 порядка стимулируют, большие

- ингибируютИО). Лимфоциты должны распознаватьидиотипические

детерминантысамих лимфоцитарных рецепторов (Т-В). Т.о., пред-

полагается существование общего сетевого взаимодействия идио-

тип-антиидиотипмежду Т- и В-лимфоцитами. (Антитела 2 и4 по-

рядков распознают общий идиотип на АТ 3 и 1 порядков, однако

лишь небольшаячасть антител 3 порядка реагирует с исходным АГ.)

— АТ второго порядка можно использовать вместо АГ для имму-

низации (однакоони вызывают слабый ИО). АТ 2 порядка использу-

ются

— когда трудно получить АГ в достаточномколичестве (напри-

мер, к филяриям)

— для иммунизации слабыми эмбриональнымиАГ-ми (против АГ-х

детерминантзлокачественных опухолей)

— при аутоиммунных заболеваниях(супресссируют ИО)

Если ввести ро-АТ(к резус-фактору) матери, топредотвращается

отторжение плода. Иногда удается предотвратить отторжение

трансплантата,иммунизируя реципиента АТ-ми против транспланта-

ционныхантигенов. Иммунизацией антителами (или облученными

Тх-ми — ?) к тканям мозга и щитовидной железыудается предотв-

ратить развитиеаутоиммунного энцефалита и тиреоидита.

— как стимуляторы иммунитета в онкологии.

— АТ второго порядка конкурируют засвязывание с рецептором

соответствующего гормона (их агонитсы) — стимуляция рецепто-

ров. (Например, кАХ-му рецептору)

— Введение в неонатальном периоде небольшихколичеств антии-

диотипическихантител на многие месяцы угнетает В-клетки, несу-

щиесоответствующий идиотип: В-клетки ирегулирующие соответс-

твующиеТ-супрессоры длительное время остаются в незрелом сос-

тоянии.( 2В-клеточная толерантность 0) /7569/ Сходное состояние

толерантностинаблюдается во взрослом организме по отношению к

внутренним идиотопным АГ (детерминантамантиидиотипических АТ)

мимикрируют подвнешние АГ. С помощью вакцинации внутренними

идиотопными АГможно вызвать стимуляцию синтеза АТ против внеш-

них АГ. /7569/

АГ --- АТ с идиотипом — АТ с антиидиотипом (антиидиотипи-

ческеи АТ) 1 2

L[+]

┌────────────┐FcR

│ ├─+ИК — ?

│ В-лимфоцит ┼<+>─---- угнетение ИО (толерантность)

│ │1 2

│ ┼<+АГ — стимуляция ИО

└────────────┴

МАТ — ?

_ 2Функциидоменов

1V-домены 0 — связывает АГ

1СН1-домены

— взаимодействие с С3в и С4в — солюбилизация (растворение)

ПИК (недостаточность — осаждениеПИК в капиллярах ---

ИК-ый тромб — ишемия — некроз — регенерация или пос-

тоянная интоксикация организма присистемной ИК-ой патоло-

гии)

1СН2-домены 0 (в ИК)

— связывание субкомпонента С1q иактивация системы компле-

мента — предотвращение преципитации ИК

— взаимодействие с ревматоидным фактором (IgM)

— связывание с Fc-рецептором (FcR)

— В СН2 домене сосредоточен углеводныйкомпонент.

-

1СН3-домен

— участвует во взаимодействии с клетками(моноцитами ...).

CН2- и СН3-домены

- связываются сбелком А стафилококка,

-взаимодействуютс макрофагами, нейтрофилами

- ответственны запрохождение через плаценту

Все классы Ig имеют не менее 1 2участка связывания для 0 2олиго-

2сахаридов(карбогидратов) 0, которыесоставляют от 3% (Ig G) до

13% (Ig E) ихмолекулярной массы. /7541/84/

4Характерная особенность всехнормальных Ig — N-гликозилиро-

4вание поAsp-297 в СН2-домене. Среднее количество олигосахарид-

4ныхостатков на молекулу Ig G состаляет 2,8. Два из них распо-

4ложены вFc-фрагменте, остальные — вFaв-фрагменте. Олигосаха-

4ридныеостатки Fав-фрагмента чаще сиализированы; только в этой

4частимолекулы встречаются олигосахаридные остатки, содержащие

4по 2остатка Sia кислоты. После удалениясиаловой кислоты ней-

4раминидазойолигосахаридные остатки разделяют хроматографией на

4биогелеР4. Выявляется не менее 30 различныхсложных разветв-

4ленныхуглеводов. /7545/

Сиаловая кислота необходима для связывания ионов кальция

(активациисистемы комплемента-?).

Участки взаимодействия двух СН2-доменовимеют небольшую про-

тяженность;промежуток заполнен олигосахаридными остатками, ко-

торые образуют«мостик» между доменами. Часто олигосахаридные

остатки у двухAsp-297 данной молекулы различаются, чтоделает

молекулуструктурно асимметричной. /7545/86/

1Олигосахариды 0 могут

- ускорять секрецию Ig,

- увеличивать ихрастворимость,

- действовать какспейсоры между цепями и доменами,

- изменять трансдукционный сигнал от активного центра кэффек-

торным районам,

- участвовать всвязывании C1q,

- регулироватькатаболизм Ig.

— через галактозу — в печени

— через маннозу — макрофагами (печени-?)

АТ без олигосахаридных остатков сохраняютспособность связы-

вать АГ, белок А стафилококка, субкомпонент С1q, активировать

комплемент(С1). Однако у таких АТ уменьшена стабильность

СН2-домена, всвязи с чем утрачивается способность к связыванию

с Fc-рецепторамимоноцитов. Обнаружена утрата способностиосу-

ществлять функциюАТ-ЗКЦ; комплексы таких АТ с АГвыводятся из

организма менеебыстро. /7545/

4В норме довольно стабильноподдерживается соотношение нейт-

4ральных,моно- и дисиалированных сахаров, фукозилированных

4(80-85%) ис N-ацетилглюкозамином, вклинивающимсямежду двумя

4основнымиолигосахаридными антеннами(10-30%). При РА снижено

4галактозилированиеIg G. Это связано с более низкой активностью

4галактозилтрансфераз,специфичных к Ig G. /7544/91/ Среди нор-

4мальных Ig10% молекул лишены галактозы, а убольных РА — 40%.

4/7545/86/

Часть эффекторных функций Ig могут выполнятьотдельные 1пеп 0-

1тиды 0,полученные из Ig. Предполагают, что такие пептиды могут

выполнятьиммунорегуляторные функции при катаболизме Ig. /7541/

4Белковые молекулы представляют собой динамические модели.

4Связимежду аминокислотными остаткамипостоянно растягиваются,

4поворачиваютсяи колеблются.

2ИММУННЫЕКОМПЛЕКСЫ 0 /ИК/

_АГ + АТ = ИК .─── активация комплемента

Связывание осуществляется

— кулоновскими связями (электростатическиесилы)

— кальциевыми мостиками

— водородными связями

— Ван-дер-Ваальсовыми-? силами (гидрофобное взаимодействие бо-

ковых цепейаминокислот) — Вандервальса. /7566/

+ антиидиотипическое антитело

00 00│ + антиген

\ //

00 00 C 4H 01 │ + комплемент: С4в — С4в-С4вр │+ СR1,CR3

│ │ │ С3в — С3в-ф.Н или С3вi│

0 0 4 0 C 4H 02 4 0 │ + С1q — активация комплемента + C1qR-? │

│ │ │ + FcR клеток — фагоцитоз илицитотоксичность │б.А

0 0 4 0C 4H 03 4 0│ + ревматоидный фактор (Ig M к Fc-фрагменту Ig G1

и G2; Ig G3 и G4 — невзаимодействует)

Fc-фрагмент Ig G1,2,4 + белок А (c Ig G3 невзаимодействует).

2Функции АТ в иммунныхкомплексах 0:

1. опсоническая — фагоцитоз (черезС3в, С5в, С5в6, С1q, ...)

— высвобождениелизосомальных ферментов ---

локальная деструкция — ССК --- нарушение

микроциркуляции — (боль)--- гной

2. активация комплемента

— С2в — отек

— фагоцитоз

— активация ТК — гистамин — отек, покраснение, повы-

шение проницаемости микрососудов — экссудат-?

3. АТ-ЗКЦ — деструкция клеток — ССК — тромбы — фаго-

цитоз

4. Связывание токсинов — кэппинг — в/кл.деструкция

связывание молекул адгезиибактерий, вирусов — блокада

проникновения в клетки;

нейтрализация ферментов — кэппинг — в/кл. деструкция

связывание с Н-антигенами (жгутиковымиАГ) подвижных бак-

терий — блокада передвижения(утяжеление жгутиков)

.

L[+]

ш0 2Поле — 0 0 (в режиме принтера можно поле 30-40)

2Классы иммуноглобулинов, иххарактеристика

5Различные биологические свойства 5классов антител

5определяются Fc-фрагментами тяжелыхцепей.

Таблица

2Некоторые свойстваиммуноглобулинов человека

───────────┬──────────┬───────────────────────┬───────────┬──────────┬────

2│ Ig М │ Ig G │ Ig A │ Ig E │Ig D

───────────┴──────────┼───────────────────────┼─────┬─────┼──────────┴────

│ │Ig G1│Ig G2│IgG3│Ig G4│Ig A1│Ig A2│ │

──────────────────────┴───────────────────────┴─────┴─────┴───────────────

VVVVV V V V VVV V

│ _│││││ . │ │ │ │o│ │ ├┴┤ │┌┴┐

│ │ │+секреторный └─┘ -ТК│└─┘

│ │ │ компонент│5 доменов │

│ │ │ │Н (тяж.цепи)

Структура │пентамер, │ мономер │ димер (s) │ мономер │мон.

│удерживае-│ │ мономер │ │

│мый J-цепью │ тетрамер │ │

2Валентность│ 5 (10) │ 2 (Ig G4 — 1) │ 0 22,4,8 │ 2 │ 2

│ пентамер │ мономер │мономер-2 │мономер │мон.

│ │ │димер — 4 │ │

FcR │ Fc 7ь 0R │ Fc 7g 0R │ Fc 7a 0R │ Fc 7e 0R │

Субклассы 7 0│ 7 ь 41, 7ь 42 0 │ 7g 01 │ 7g 02 │ 7g 03 │ 7g 04 │ 7a 01, 7a 02 │ - │-

тяжелых │ │ -сывороточный │

цепей │ │ (плазменный) │

│ │ --мономер-80% │

│ │ — димер -20% │

│ │ -секреторный │

2% всыво- 0 │ 4 0 │ │ │ │ │ │ │

2ротке 6 │ 210 6 │ 2 75 │ 15 │ <0,05% │0,25

% от Ig G │ │ 65 │ 23 │ 8 │ 4 │ │ │

│ │ 71 │ 18 │ 8 │ 3 │ │ │

│ │65-70│23-28│ 4-7│ 3-4 │

Концентра-│ │ G4-38,5│ │ │

ция всыво-│ 120 │ 1200 │ 400 │ <0,5 │3

ротке, мг% │ 60-280 │ 800-1800 │ 90-450 │0,006-0,6 │0,3-40

г/л │ 0,6-2,8 │ 8-18 │0,9-4,5 │следы │следы

М. │950кД (1млн) 146кД (150кД) │380кД-секр.│ 200кД │184

│ 900 │ 140 │160 1-моно 0 │ 180 │200

2Тполувыве-│ 5 │ 23 │ 6 │ 2,5 │3

2дения 0│ 5 дней │ 18-23 дня │5-6,5 дней│ 2,3 дня │2,8

Электрофо-│ │ │ │ │

ретическая│ между │ ( 7g 0-глобулины) │ 7b 0 │ 7b 0 │между

подвижность│ 7a 0 и 7b 0 │ 7g 0 │slow(медл.)│slow(медл.) 7a 0и 7b

Термоустой-│ │ │ │ │

чивость-56 5о 0│ + │ + │ + │ - │-

Секреция │ - │ - │ + │ + │-

2Функции │1-ая линия│2-ая линияобороны 0│ 21-аялиния 0│ 22-ая линия 0│

2│обороны │ 0│ 2обороны 0│ 2обороны 0 │

2│ 0│ 2 0│ 2слизистых 0│ 2слизистых 0 │

2│АТ первич-│АТвторичного ИО │Секреторный│Посредники│Находят 0-

2│ного ИО; │Большинство противоин- │Ig │действия │ся в ЦПМ

2│изоагглюти│фекционных антител;

еще рефераты

Еще работы по медицине

Реферат по медицине

ФАТ (фактор активации тромбоцитов)

Иммунология. Общие принципы и понятия. Иммунитет, его виды, стимуляторы, индукторы, цитотоксичность, апоптоз, киллинг, адгезия, интегрины, селектины, миграция, хоминг и многое другое

29 Августа 2013

Реферат по медицине

Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

29 Августа 2013