Реферат: Цитокины

2БИОХИМИЧЕСКАЯРЕГУЛЯЦИЯ 0 иммунного ответа

2ЦИТОКИНЫ 0

Цитокины воздействуют по

— паракринному и

— аутокринному (синтезируются макрофагами ивоздействуют на

моноциты) механизму.

Цитокины традиционно разделяют на несколько групп:

— интерлейкины (ИЛ) — факторы взаимодействиямежду лейкоци-

тами;

— интерфероны (ИНФ) — цитокины спротивовирусной активностью;

— ФНО,

— КСФ-ры — гемопоэтические цитокины,

— хемокины — хемотаксические цитокины./2317к/97/

_Иммуносупрессивныецитокины .: ИЛ-10, ТФР-бета, РАИЛ (рецеп-

торный антагонистИЛ-1).

5На этап индукции иммунного ответаусиливается влияние цито-

5кинов,активирующих этот процесс — ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F2a.

Относительноскоро включаются механизмы торможения ИО, которые

обеспечиваютсяп-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-

рующим факторомроста b. /7540/

_Иммуностимулирующиецитокины .: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12,

ИЛ-15, ФНО-альфа.

На этап индукции иммунного ответаусиливается влияние цито-

кинов,активирующих этот процесс — ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F 42 7a 0.

4Относительноскоро включаются механизмы торможения ИО, которые

4обеспечиваютсяп-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-

4рующимфактором роста b. /7540/

_Гемопоэтические цитокины .: ИЛ-1,3,6,12, ФНО-альфа, Г-КСФ,

ГМ-КСФ, МВБ-1-альфа (макрофагальный воспалительный белок).

/2460к/

_Противо- и провоспалительные . — см. файл «Инфекционное воспа-

ление"

.

2Синергизмцитокинов

— ИЛ-1,6, ФНО-альфа (факторы неспецифической защиты, индук-

ция системныхповреждающих реакций, участие в патогенезе септи-

ческогошока, бактериального менингита, некоторыхаутоиммунных

заболеваний/2461к/95/)

— ИЛ-1 и ИЛ-6 (в ходе стимуляции пролиферации тимоцитов).

— ИЛ-4,5 и 6 обладают сходным действием наклетки (стимуля-

ция с увеличением ихобъема).

Как правило, цитокины усиливают свою собственную продукцию

(ИЛ-1,2,4),однако ИЛ-10, например, тормозит свой синтез. /7540/

Часто одни цитокины индуцируют синтез других(например, ИЛ-1

вызывает синтезИЛ-6), с другой стороны, ИЛ-10 может блокироать

выработку ИЛ-1./7540/

— ИЛ-6 и ИЛ-11

— ИЛ-2 и ИЛ-12

— ИЛ-2 и ИЛ-7,9,12,15 (перекрывают свойстваИЛ-2 при его не-

достатке; патологии при дефекте гена ИЛ-2нет). /2460к/

— ИЛ-8, ИЛ-2 и ИЛ-12. /2634к/99/

2Антагонизмцитокинов

────────────────────────────┬──────────────────────────────────

Цитокины │ Антагонисты

────────────────────────────┼──────────────────────────────────

ФНО-альфа │ Растворимые формырецепторов

│ (р55-, р75). /2317к/97/

│ МАТ противФНО

ИЛ-1 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-1

│ИЛ-1-рецепторный антагонист

│ 4Рецепторный ингибитор ИЛ-1

│ 4(ИЛ-1ра) — соотношение определяет

│ 4ходвоспалительного процесса

│ 4/2317к/97/

ИЛ-2, альфа-ИФ │ ИЛ-4 /2317к/97/

ИЛ-2 │ ИЛ-2-связывающийтоксин

│ИЛ-2-антагонист

│ МАТ противИЛ-2

ИЛ-4 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-4

│ИЛ-4-связывающий протеин

ИЛ-6 │ ИЛ-6-связывающий протеин

│ МАТ противИЛ-6

ИЛ-7 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-7

ИЛ-8 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-8

ИЛ-12 │ ИЛ-10 /2634к/99/

│

Цитокины │ _Растворимыерецепторы к ним

│ _МАТк цитокинам

────────────────────────────┴──────────────────────────────────

2Общие закономерности функционированиясистемы цитокинов:

11) Индуцибельный характер образованияи рецепции

Зависимость выработки цитокинов отстимулирующих воздействий

детерминированана генном уровне. Цитокины практически не долж-

ныпродуцироваться в покоящейся ИС. ОднакоИЛ-12, ИЛ-15 в не-

большихколичествах вырабатываются спонтанно./2317к/97/

Макрофаги реагируют на цитокины быстрее, чемлимфоциты./2317к/

Например, ЛПС — моноциты — максимум мРНКИЛ-бета через 3

часа, к 18 часамсинтез РНК прекращается. Пик лимфокинов Т-лим-

фоцитовварьирует: 24 часа для ИЛ-2, 48 часовдля ИЛ-4 и ИЛ-5,

72 часа для ИЛ-9и гамма-ИФ. /2317к/97/

12) Локальность действия цитокинов

— Микробы локализуютс, как правило, вопределенном микрообъ-

еме. /2317к/97/

— ИЛ синтезируются на протяжении 1-2 суток (максимум 6).

/2317к/97/

— Цитокины практически не поступают в кровоток (в сыворотке

могутприсутствовать лишь пикограммовые количества, недостаточ-

ные для системныхэффектов). Только при интенсивных идлитель-

ных воспалительных процессах в крови накапливаются ИЛ-1,

ФНО-альфа ИЛ-6,при миеломе -ИЛ-6, при ряде опухолей — ИЛ-10.

— Время полувыведения ИЛ-1 — 2-40 минут,ИЛ-2 — 6-120 минут,

ГМ-КСФ — 5-120минут (соответственно быстрая и медленная фазы),

для Г-КСФ — 12часов. /2317к/97/

13) Избыточность системы цитокинов

— Каждый тип клеток ИС способенпродуцировать несколько ци-

токинов и каждая разновидность можетсекретироваться разными

клетками./2317к/97/

— Для всех цитокинов характернаполифункциональность с силь-

ным перекрываниемэффектов. Выработка цитокинов с обень сходным

спектром активности осуществляется разными типами клеток.

/2317к/97/

2Наследственной недостаточности ИЛ 0почти 2нет. 0

Могут отсутствовать при отключении геновцитокинов даже отк-

лонения со стороны ИС (например, при удалении гена ИЛ-2).

/2317к/97/

— При удалении генов лимфотоксинов — отсутствие развития ЛУ

(предположительноиз-за отсутствия развития ДК). /2317к/97/

— При недостаточности _ИЛ-3 иГМ-КСФ . поражаются легкие /2317к/97/;

— Отсутствует дублирование _ИЛ-4 .. После удаления гена ИЛ-4

резко сниаетсявыработка Ig E. /2317к/97/

— При инактивации гена _ИЛ-5 . развивается эозинофилопения.

/2317к/97/

— при дефиците _ИЛ-6 и М-КСФ . развивается поражение костей

/2317к/97/,

— Отключение гена _ИЛ-7 .приводит к нарушению всех ветвей лим-

фопоэза./2317к/97/

— При удалении _ИЛ-10 .поражается кишечник /2317к/97/.

— Инактивация гена гамма-цепи, общей для _рецепторов ИЛ-2, 4,

_7, 9, 13, 15 . приводит к нарушению всех ветвей лимфопоэза.

/2317к/97/

.

НЕДОСТАТОК

Последствия удаления геновцитокинов

или их рецепторов /2317к/97/

─────────┬──────────────────────────────────────┬──────────────

Цитокин,│ Ожидаемые последствия │ Неожиданные

рецепторы│ │последствия

─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────

ИЛ-2 │Повышение уровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая

│ │анемия, хрони-

│ │ческий энтеро-

│ │колит

Бета-цепь│Повышениеуровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая

ИЛ-2R │ │анемия

│ │

Гамма-цеп│Нарушение развития Т- и В-клеток, │

ИЛ-2R │отсутствие NK- и 7пd 5+ 0-Т-клеток │

│ │

ИЛ-4 │Исчезновение Ig E, снижениеуровня │

│Ig G1, дефицит Th2 │

│ │

ИЛ-5 │Отсутствие эозинофилов, дефицитTh2 │

│ │

ИЛ-6 │Снижение уровня Ig A. Нарушениевыра- │Повредение кос-

│ботки острофазных белков.Снижение │тей

│образования Ig G-ответа,активности │

│цитотоксичных Т-лимфоцитов привирус- │

│ных инфекциях. │

│ │

ИЛ-10 │ │Анемия, воспали-

│ │тельные заболе-

│ │вания кишечника

│ │

ИЛ-12 │Ослабление образования Тh1 │

Гамма-ИФ│Множественные дефекты в ИС │

│ │

Гамма-ИФ-│Резистентность к ЛПС, чувствитель- │

│ность к листериям │

ФНО-R1 │Устойчивость к индукции некрозовпри │

│введении ЛПС или ФНО.Выраженный ИД. │

│ │

ФНО-R2 │Устойчивость к индукции некрозови │

│летального эффекта ФНО-альфа │

│ │

ГМ-КСФ │ │Патология

│ │легких

│ │

Г-КСФ │Множественные дефекты макрофагови │

│гранулоцитов │

│ │

М-КСФ │ │Остеопороз

ЛТ 7ф 0 и 7b 0 │ │Отсутствие ЛУ

│ │ипейеровых

│ │бляшек

─────────┴──────────────────────────────────────┴──────────────

2Основные типы рецепторов дляцитокинов

/2317к/97/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Тип рецеп-│Цитокины, передающие │ Характерные особенности

торов │ cигнал │

I.Цито- ИЛ-2(бета),3-7,9,12, На конце 4 остатка Цис, к

киновые ГМ- и Г-КСФ, мембране прилегает последо-

эритропоэтин, вательность WSXWS; 2-4 вне-

пролактин, гормон роста клеточныхдомена

II.Интер- ИФ (альфа, бета, гамма) На N- и С-концах парыостат-

фероновые ков ЦИС в характерномокруже-

нии. 1-2внеклеточных домена.

III.NGFR/ ФНО-альфа (I и II), 2-4 внеклеточных домена, в

TNFR (для ЛТ 7ф 0 и 7b 0, (атакже Fas, каждом 3-4 остатка Цис

ФНО и ФРН) СD30L,CD40L)

IV.Иммуно- ИЛ-1(I и II) Иммуноглобулиновая бета-

глобулино- структура

подобные

V.Тирозин- М-КСФ(c-fms), Цитоплазматическийдомен

киназные фактор стволовых клеток обладает активностью

(c-kit) тирозинкиназы

.

ЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

2Применение

— Как стимуляторы гемопоэза (ГМ- и Г-КСФ),

- противовирусные и иммуностимулирующие средства (ИФ),

— иммуностимуляторы при аутоиммунных и ИД-ых состояниях

(ИЛ-1, ИЛ-2),

— противовоспалительные средства приревматических заболева-

ниях (ИЛ-1ра,растфоримые рецепторы для ИЛ-1 и ФНО),,

— противоопухолевые препараты (ИФ-альфа и гамма, ИЛ-2,

ФНО-альфа, ИЛ-1)./2317к/97/

Использование цитокинов стерапевтической целью имеет ряд

_ограничений:

— короткое время жизни,

— трудность достижения высокой локальнойконцентрации,

— плейотропность действия

— высокая степень риска развития побочных осложнений при

многократныхинъекциях,

— отсутствие прямой зависимости доза-эффект,

— трудность прогнозирования контроля./2262к/98/

Синдромы, вызываемыепердозировкой

цитокинов /2317к/97/

────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────

Синдромы │Цитокины, вызывающие│ Проявления

│данный синдром │

────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────

Гриппоподоб-│ИФ-альфа, бета, гамма│Недомогание,потеря аппетита,

ный │ИЛ-1,2,3; │адиномия, утомляемость,

синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/

│ │

Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД, ацидоз,

подобный │ИЛ-1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,

септическому│ │кровоизлияния,

шоку │ │лейкопения,

│ │лихорадка безбактериемии.

│ │/2317к/97/

│ │

Синдром │ФНО-альфа, │Насморк,

протекания │ИЛ-2, │гипотензия,

капилляров │ГМ-КСФ, │диарея,

│МАТ к СD3 │водянка, отеки (отек легкого),

│ │жажда. /2317к/97/

│ │

────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────

Таблица

Некоторые цитокины и антагонистыцитокинов,

находящихся на стадии доклинической иклинической

апробации /2262к/98/

──────────────┬──────────────────────┬─────────────────────────

Область │ Цитокины │Антагонисты цитокинов

применения │ │

──────────────┼──────────────────────┼─────────────────────────

Онкологические│ИЛ-1,2,3,4,9,12,13, │ИЛ-4-связывающий протеин,

заболевания │ФНО, Г-КСФ, М-КСФ, │МАТ против ИЛ-6,

│ГМ-КСФ, ЭПО, ИФ (все)│ИЛ-6-связывающий токсин

│ │

Воспалительные│ИЛ-10,ИЛ-11 │Растворимыйрецептор для

заболевания │ │ИЛ-8, МАТ противФНО

│ │

Инфекционные │ИЛ-2,12, Г-КСФ,М-КСФ,│Растворимые рецепторы для

заболевания │ИФ, ФНО │ИЛ-1 и ФНО,ИЛ-1-рецептор-

│ │ный антагонист,ИЛ-2-свя-

│ │зывающий токсин,МАТ про-

│ │тив ФНО

│ │

Аутоиммунные │Бета-ИФ │ИЛ-1-рецепторныйантагонист,

заболевания │ │растворимыерецепторы для

│ │ИЛ-1 и ФНО,ИЛ-2-антагонист,

│ │ИЛ-2-связывающийтоксин,

│ │МАТ против ФНО

│ │

Трансплантация│ИЛ-3,ИЛ-6, Г-КСФ, │МАТ против ИЛ-2,

костногомозга, ГМ-КСФ │растворимые рецепторы для

органов и │ │ИЛ-4 и ИЛ-7

тканей │ │

──────────────┴──────────────────────┴-────────────────────────

СИНТЕЗ

Основные типы клеток — продуцентовцитокинов,

условия и проявления их активации/2317к/97/

─────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────

Клетки- │ Индукторы │ Продуцируемые цитокины

продуценты, │ цитокинов │

кинетика │ │

выработки │ │

─────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────

1. _Моноциты/ . │Бактерии и ихпро-│ИЛ-1,6,10,12,15,

_макрофаги ., │дукты, │ФНО-альфа,

секреция │полиэлектролиты, │ГМ-, Г-, М-КСФ, ТФР-бета,

через 6-14 │форболовые эфиры, │ХК,

часов │цитокины │альфа-ИФ,

│ │

2. _Лимфоциты . │Связывание анти- │Th1: ИЛ-2,3,

(Т-, В-,NK),│гена/митогена и │ ФНО-альфа, бета,

секреция │корецепторов, │ гамма-ИФ,

через 10-48 │реже — других │ ГМ-КСФ,

часов │мембранных │Th2: ИЛ-4,5,3,6,9,10,13,

│структур │ ГМ-КСФ,

│ │ ХК,

│ │NK: ИЛ-1,

│ │ гамма-ИФ,

│ │ ГМ-КСФ

│ │В-лф: ИЛ-1,12,4,10

│ │

3. _Стромальные .│Контактные │ИЛ-6,7,8,11,

_клетки . │взаимодействия, │ГМ-, Г-, М-КСФ,

(фибробласты,│бактериальные │бета-ИФ,

эндотелий) │продукты │ТФР-бета

─────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────

КЛЕТКИ-МИШЕНИ

2Клетки-мишеницитокинов

/2317к/97/

─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────

Цитокины│Мон./│Грану-│Эози-│Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-

│макр.│лоциты│нофилы│ │ │ │ческиекл.│альные кл.

─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────

ИЛ-1 │ + + + │ап апд + │ + │ +

ИЛ-2 │ + │апд пд +│ │

ИЛ-3 │ + │ пд + │ + │

ИЛ-4 │ + + │апд апди + │ + │ +

ИЛ-5 │ +/- + │ апд │ │

ИЛ-6 │ │апд пд +│ + │

ИЛ-7 │ + │апд пд +│ │

ИЛ-8 │ + + │ п │ │

ИЛ-9 │ │ п │ │

ИЛ-10 │ + │ п д │ │ +

ИЛ-11 │ │ │ + │

ИЛ-12 │ │ с + │ │

ИЛ-13 │ + │ апди + │ + │

│ │ │ │

ФНО-альфа│ + + + │ п апд │ + │ +

ФНО-бета│ │ пд + │ │

│ │ │ │

ИФ-альфа│ + + │ п пд + │ │

ИФ-бета │ + + │ п + │ │

ИФ-гамма│ + + │ пд апди + │ │ +

│ │ │ │

ГМ-КСФ │ + + + │ │ + │ +

Г-КСФ │ + + │ │ + │

М-КСФ │ + + │ │ + │

─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────

еще рефераты

Еще работы по медицине

Реферат по медицине

Иммунопатология (гипо-, гиперчувствительность)

Тимус (вилочковая железа)

29 Августа 2013