Реферат: Обмен нуклеотидов
2О Б М Е Н Н У К Л Л Е О Т И Д О В
Е.И.Кононов
Лекция
Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого
основания,углевода-пентозы и фосфорной кислоты. Примером может
служитьуридиловая кислота:
9C=O
9N CH
9│ 0 9│
9О=С СН
Н 42 0РО 43 0- О — СН 42 0 N
│ О │
С 4Н 0 4Н 0 С
4Н 0С 4── 0 С 4 Н
│ │
ОН ОН
В типичномнуклеотиде связь между атомом «N» цикла и первым ато-
мом углерода пентоза - 9 7b 0-N-гликозидная, а связь между остатков
фосфорной кислотыи пятым атомом углерода пентозы — сложноэфирная.
1. Классификация нуклеотидов
9Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким
9признакам:
9а. По характеру входящего в нихазотистого основания нуклео-
9тиды могутбыть пуринового, пиримидинового,изоаллоксазинового и
9т.д.рядов.
.
— 2 -
9б. По характеру углевода-пентозыони могут быть рибонуклео-
9тидами( содержат рибозу ) или же дезоксирибонуклеотидами ( со-
9держатдезоксирибозу ). В некоторых синтетических нуклеотидах или
9нуклеозидахвстречается также арабиноза, например, варабинозил-
9цитозине,используемом в качестве противоопухолевого или противо-
9вирусногопрепарата.
9в. По частоте встречаемости в составе нуклеиновых кислот
9нуклеотидыделятся на главные и минорные. Кминорным нуклеотидам
9относятсяте нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не пре-
9вышает 2-3процентов от их общего числа; на долю минорных нуклео-
9тидов вРНК может приходится до 15-17% от ихобщего количества.
9Минорныенуклеотиды образуются в клетках врезультате химической
9модификацииглавных нуклеотидов ; они отличаются отглавных нук-
9леотидов
9- или особенностями структурыазотистых оснований ( мети-
9лированные,гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. произ-
9водные );
9- или особенностями структурыуглеводного компонента ( как
9правило 0, 9это метилированные производные пентоз );
9- или аномальной структурой связи между азотистымоснова-
9нием ипентозой ( так в псевдоуридиловой кислоты присутствует
9связь,которую можно назвать как 7 b 9-С 55 0-гликозидную связь).
К настоящемувремени идентифицировано до пяти десятков различных
минорныхнуклеотидов.
.
— 3 -
2.Биологическая рольнуклеотидов
Нуклеотиды выполняют в клетках несколькофункций:
во-первых, рибонуклеотиды пуринового или пиримидинового ря-
дов (АМФ, ГМФ, УМФи ЦМФ и их минорные производные) также как и их
дезоксибонуклеотидныеаналоги ( дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и ихми-
норныепроизводные ) выполняют структурную функцию, являясь моно-
мерными единицаминуклеиновых кислот;
во-вторых, дифосфатные производныемононуклеотидов участвуют
во многих метаболических процессах в клетке в качествеактивато-
ров переносчиковразличных группировок ( Примерами могутслужить
УДФ-глюкоза,ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др.);
в тертьих, АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и
переносчикиэнергии, высвобождающейся при биологическом окислении:
в четвертых, НАД 5+ 0, НАДФ 5+ 0,ФАД, ФМН являются переносчиками
восстановительныхэквивалентов в клетках ( промежуточными пере-
носчикамипротонов и электронов );
в пятых, мононуклеотиды выступают в клетках в качестве био-
регуляторов.Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического
ингибитораключевых ферментов ряда метаболических путей ( фос-
фофруктокиназыгликолитического метаболона или цитрансинтазы цик-
ла Кребса):
в шестых, такие соединения как цАМФ или цГМФ выполняют роль
мессенджеров иливторых вестников в реализации клеткой внеклеточ-
ногорегуляторного сигнала ( при действии глюкагона на гепатоциты
в ускорениимобилизации гликогена играет существенную роль повы-
шениеконцентрации цАМФ в этих клетках)
.
— 4 -
3.Усвоение экзогенных нуклеиновых кислоти нуклеотидов
Человек практически не нуждается во внешних источниках нук-
леотидов,полностью покрывая свои потребности вэтих соединениях
за счет эндогенного синтеза при условии, что вклетках имеется
необходимоеколичество исходных соединений для синтеза. Естест-
венно, чтопроблемы с синтезом таких нуклеотидов как НАД 5+ 0 или ФАД
могут возникнутьпри недостаточности в организме витаминов В 45 0 или
В 42 0.В дальнейшем мы остановимся лишь наобмене пуриновых и пири-
мидиновыхнуклеотидов.
Нуклеиновые кислоты поступают с пищей в виде нуклеопротеи-
дов, расщеплениебелковой части которых начинается уже в желудке
изавершается в тонком кишечнике. Высвобождающиеся нуклеиновые
кислотырасщепляются в тонком кишечнике до мононуклеотидов под
действиемрибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз панкреатического сока.
Кроме того,стенкой кишечника выделяются ферменты полинуклеотида-
зы ифосфодиэстеразы, которые также участвуютв расщеплении нук-
леиновых кислотдо мононуклеотидов.
Мононуклеотиды в стенку кишечника невсасываются, а подвер-
гаютсядальнейшему расщеплению до нуклеоэидов и далее до свобод-
ных азотистыхоснований, пентоз и фосфорной кислоты под действи-
ем нуклеотидаз ифосфатаз кишечной стенки. В стенку кишечника
всасываются нуклеозиды,а также перечисленные продукты полного ра-
сщеплениянуклеотидов; далее они поступают в кровяное русло.
В организме человека большая частьпоступивших в кровь пури-
нов и пиримидиновне используется, а деградирует до конечных про-
дуктов их обменаи выводится из организма. Такимобразом, экзо-
.
— 5 -
генныенуклеиновые кислоты практически не выступают в качестве
поставщиковнепосредственных предшественников нуклеотидов в орга-
низме человека.
В просвете кишечника, вероятно, поддействием его микрофлоры,
часть пуриновыхнуклеотидов превращается в гипоксантин, ксантин и
мочевуюкислоту и в таком виде поступают вовнутреннюю среду ор-
ганизма.
4. Метаболизм нуклеотидов пиримидиновогоряда
Бисинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цито-
золе, где приучастии цитозольной 1 карбамоилфосфатсинтетазы 0 обра-
зуетсякарбамоилфосфат 1, 0 причем источником азота для егосинтеза
являетсяглутамин:
СО 42 0 + Глн + 2АТФ───> NH 42 0─ CO ─ O ─PO 43 0H 42 0 + 2АДФ + Ф + Глу
Далеекарбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, ката-
лизируемой 1аспартаттранскарбамоилозай 0, превращается в карбамои-
ласпартат, азатем при участии 1 дигигидрооротазы 0 — в дигидроорото-
вую кислоту:
.
— 6 -
COOH NH 42 0 COOH С=О
│ │ │ /
CH 42 0 CO CH 42 0 HN CH 42
NH 42 0-CO-Ф + │ ──┬───> │ │ ───┬───> │ │
NH 42 0─CH NH ── CH O=C CH
│ Ф │ H 42 0O / COOH
COOH COOH NH
4Аспартат 0 4Карбамоил- Дигидрооротовая
4аспартат кислота
Дигидрооротовая кислота при участиимитохондриального ферме-
нта 1дигидрооротатдегидрогеназы 0 переходит в оротовую кислоту:
С=О С=О
/ /
HN CH 42 0 HN CH
│ │ ──────────────> │ │
O=C CH НАД 5+ 0─────┐ O=C C
/ COOH / COOH
NH НАДН+Н 5+ 0 NH
4Оротовая кислота
В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофос-
фат. Онобразуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реа-
кции,катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой:
.
— 7 -
РО 43 0Н 42 0-О-СН 42 0 ОН ОН
Рибозо-5-фосфат +АТФ ──┬───> │ О │ │
С С -О-Р-О-Р=О
АМФ нн н/н О │
С ─── С ОН
ОН ОН
4Фосфорибозилпирофосфат
Реакция синтезафосфорибозилпирофосфата ( ФРПФ ) не является спе-
цифичной длясинтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реак-
ции синтезируетсяФРПФ, необходимый для синтеза различных моно-
нуклеотидов.
Оротовая кислота при участии фермента 1 оротат-фосфорибозил-
1трансферазы 0переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием
оротидиловойкислоты, которая подвергаетсядекарбоксилированию, в
ходе которого образуется первый«настоящий» нуклеотид пиримидино-
вого ряда — уридин-5-монофорная кислота ( уридиловая кислота или
УМФ ). Последняяреакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.
С=О Ф-Ф С=О С=О
С=О
/ ФРПФ / CO 42 0 /
HN CH └────┘ HN CH HN CH
│ │ ──────────> │ │ ────┴───> │ │
O=C CH O=C CH O=C CH
/ COOH / COOH /
NH N N
└─Рибозо- └─ Рибозо-
-5-фосфат -5-фосфат
4Оротидиловая Уридиловая
4кислота кислота
.
- 8 -
Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются
из уридиловойкислоты в соответствии с нижеследующей схемой:
1Киназа 0 1 Киназа
УМФ──────────> УДФ ───────────>УТФ
┌─────┐ │ ┌─────┐ │
АТФ │ АТФ │
АДФ │ АДФ │
│ │
1Рибонуклеотид- ЦТФ-синтетаза
1редуктаза 0 │
9 0 АТФ────┐│┌── Глн
9дУДФ 0 │││
9│ 0 АДФ+Ф<───┘│└──>Глу
├──> Ф │
дУМФ Цитидинтрифосфат
│ ( ЦТФ )
1Тимидилатсинтетаза
│
N 55 0,N 510 0-Метилен-ТГФ ─┐│
││
Дигидрофолат<───┘│
Дезокситимидиловая
кислота ( дТМФ )
В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидовиспользуются глута-
мин,СО 42 0, АТФ, аспартат и ФРПФ.Все эти соединения синтезируются
.
— 9 -
в клетках. Лишьпри образовании из дУМФ дезокситимидиловой кисло-
ты используетсяN 55 0,N 510 0-тетрагидрофолат; это значит, что при недос-
татке фолиевойкислоты ( В 49 0) в организме будет нарушен синтез де-
зокситимидиловойкислоты, необходимой для последующего синтеза
ДНК в клетках.
При образовании дТМФ из дУМФ происходитпревращение ТГФ в ди-
гидрофолат.Обратный переход ДГФ в тетрагидрофолат катализируется
ферментомдигидрофолатредуктазой. Лекарственныйпрепарат метот-
рексат (аметоптерин ), широко применяемый припротивоопухолевой
терапии, являетсямощным ингибитором дигидрофолатредуктазы.
Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при дегра-
дациисоответствующих нуклеотидов, могутс помощью специальных
ферментов киназвновь превращаться в мононуклеотиды по схеме:
1Цитидинкиназа
Цитидин──────────────────────────────>ЦМФ
┌────────────────┐
АТФ
АДФ
В то же времяобразующиеся в ходе внутриклеточного распада сво-
бодныеазотистые основания пиримидинового ряда повторно не ис-
пользуются и подвергаютсярасщеплению до конечных продуктов.
Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепле-
ниярибозофосфатного остатка, аобразовавшееся свободное азотис-
.
— 10 -
тое основаниерасщепляется без образования специфических конечных
продуктов. Насхеме представлен путь распада уридиловой кислоты:
НАДФН+Н 5+ 0 СООН
С=О │ НАДФ 5+ 0 С=О │
/ 5│ 0 5 0 / СН 42
HN CH └──────┘ HN CH 42 0 +H 42 0O │
УМФ ─ ─ ┬ ─ >│ │ ──────────> │ │ ─────> СН 42 0 NH 42 0 ──>
O=C CH O=C CH 42 0 │ │
Рибозо- / / NH ─ CO
5-фосфат NН NH
4Урацил Дигидро- 7b 4-Уреидопро-
4урацил пионат
────>CO 42 0 + H 42 0O + H 42 0N-CH 42 0-CH 42 0-COOH( 7b 0-аланин)
Конечнымипродуктами распада урацила, как этоследует из схемы,
являютсяуглекислый газ, вода и 7b 0-аланин. При расщеплении тимина
в клетках вкачестве одного из промежуточных продуктов образуется
7b 0-аминоизобутират,который после дезаминирования в конечном итоге
преобразуетсячерез пропионат в сукцинил-КоА.
5.Метаболизм нуклеотидовпуринового ряда
При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, вотличие от синте-
за пиримидиновыхнуклеотидов, формирование гетероциклического яд-
ра идетнепосредственно на рибозо-5-фосфата. Вначале синтезирует-
.
— 11 -
ся ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в
5-фосфорибозиламин:
АМФ Глу
АТФ │ Глн │ PO 43 0H 42 0-O-CH 42 0 NH 42
└───┘ └─────┘ │ O │
Рибозо-5-Ф─────────> ФРПФ────────────> C C 4 ── 0>
3ФРПФ-син- 1 ФРПФ-амидо- 0 нн н/н
3тетаза 1 трансфераза 0 C─────C
ОН ОН
45-фосфорибозиламин
Затем следуетбольшая последовательность реакций, входе которых
формируетсяпуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в
ходе синтезаявляется инозиновая кислота ( ИМФ ):
C=O
/
HN C ─ N
─ ── ─ ─ ─> │ │ CH
HC C — N/ СН 42 0-О-РО 43 0Н 42
/ │ O │
N C C
нн н/н
C──────C
ОН ОН
В процессесинтеза 1 молекулы инозиновой кислоты клеткой расходу-
ется 6 молекулАТФ.
.
— 12 -
Источниками атомов углерода и азота присинтезе пуринового
ядра являютсяуказанные на нижеследующей схеме соедиения:
CO 42 0──> 2С 0 ┌─────┬───Глицин
2/ 0 2 0
Аспартат ──> 2N 0 2С 0──── 2N
2│ 0 2│ 0 2CH 0<──── N 55 0,N 510 0-метенил-ТГФ
N 510 0-формил-ТГФ──> 2С 0 2С 0──── 2N
2 0 2/ 0
2N 0<───── Глутамин
Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в ор-
ганизме, однако вусловиях недостатка фолиевой кислоты могут воз-
никнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновыхнуклеотидов
одноуглероднымигруппировками, переносчиками которых служит в
клетках ТГФ.
Из ИМФ синтезируются другие нуклеотидыпуринового ряда. При
синтезе АМФ (см. далее следующую схему ) идетаминирование ИМФ,
источникомаминогруппы служит аспартат. Реакция идет в два этапа,
а затраты энергиипокрываются за счет гидролиза ГТФ.
При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина
в ИМФ окисляетсядо ксантина с образованием КМФ, а затем идет ами-
нирование ипревращение КМФ в ГМФ. Донором аминогруппы выступает
глутамин,энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ.
Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходереакций трансфосфорилирова-
ния с АТФпреобразуются в АДФ и ГДФ, а затемпоследние подверга-
ютсяфосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологи-
ческом окислении,превращаясь в АТФ и ГТФ.
.
— 13 -
Схема синтеза АТФ и ГТФ из инозиновойкислоты
Фумарат АДФ
Асп АТФ Ф+Е 4биол.Окисл.
└──────┘ └──────┘
┌──────────────> АМФ──────────> АДФ───────> АТФ
│ ┌──────┐
│ ГТФ
│ ГДФ+Ф
ИМФ ──┤ АДФ АДФ
│ Н 42 0О АТФ АТФ Ф+Е 4биол.Окисл.
│ └──────┘ └──────┘
└──────────>КМФ ────────>ГМФ─────────>ГДФ────────> ГТФ
┌──────┐ ┌─────┐
НАД 5+ 0 Глн
НАДН+Н 5+ 0 Глу
Описанный синтез пуриновых нуклеотидовс использованием в
качествепластического материала атомных группировок из молекул
других соединенийполучил название синтеза de novo. В клетках
млекопитающихработают также механизмы реутилизации образовавших-
ся в ходевнутриклеточного расщепления пуриновых нуклеотидов азо-
тистых оснований.Этот механизм синтеза пуриновых нуклеотидов по-
лучил название«синтез сбережения.»
Наиболее важным путем реутилизации является фосфорибозили-
рование свободныхазотистых оснований. Известны два варианта это-
.
- 14 -
го процесса:
а. При участии фермента 1 гипоксантин-гуанин ─ фосфорибозилт-
1рансферазы 0свободные гипоксантин или гуанинпревращаются в ИМФ и
ГМФсоотвественно:
Гипоксантин + ФРПФ──────> ИМФ + пирофосфат
( гуанин ) (ГМФ)
б. При участии фермента 1аденин-фосфорибозилтрансферазы 0 в ана-
логичной реакциисвободный аденин превращается в АМФ.
Кстати говоря, такого механизма дляреутилизации пиримидиновых
азотистыхоснований не существует. Имеющаяся в клетках оро-
тат-фосфорибозилтрансферазане может катализировать фосфорибози-
лирование тимина,цитозина или урацила.
Превращение пуриновых нуклеозидов внуклеотиды катализирует
фермент 1аденозинкиназа 0:
Аденозин + АТФ─────────> АМФ + АДФ.
Этот ферменткатализирует также фосфорилирование гуанозина, ино-
зина и ихдезоксипроизводных.
Расщепление пуриновых нуклеотидов идет вовсех клетках. Ко-
нечным продуктомкатаболизма образующихся при расщеплении нуклео-
тидов пуриновых азотистых оснований являетсямочевая кислота. С
наибольшейинтенсивностью образование мочевой кислоты идет в пе-
чени, тонком кишечнике и почках. Установлено, чтодо 20% мочевой
кислоты учеловека может расщепляется до СО 42 0 и NH 43 0 и выделяться
через кишечник,причем это расщепление мочевой кислоты не связано
с действиемкишечной микрофлоры.
.
— 15 -
Схема катаболизма пуриновыхнуклеотидов
C=O
/
АМФ─────> Аденозин──────> Инозин ────────> HN C ─ N
┌───┐ ┌────┐ ┌────┐ │ │ CH
Н 42 0О H 42 0O Ф HC C — N/
Ф NH 43 0 Рибозо- / Н
-фосфат N
Гипоксантин
│
1Ксантиноксидаза
1
C=O
/
ГМФ───────> Гуанозин───────> Гуанин─────────> HN C─ N
┌───┐ ┌────┐ ┌────┐ │ │ CH
Н 42 0О Ф H 42 0O О 1= 0C C — N/
Ф Рибозо- NH 43 0 / Н
-фосфат N
Ксантин
│
C=O 1Ксантиноксидаза
/ 1│
HN C ─ N <─────────────────┘
│ │ C=О
О 1= 0C C — N/
/ Н
N
Мочевая кислота
.
— 16 -
Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилирования собра-
зованиемаденозина или гуанозина. Аденозин приучастии фермента
1аденозиндезаминазы 0превращается в инозин и далее путем фосфоро-
лиза вгипоксантин. Гипоксантин приучастии 3 ксантиноксидазы 0 вна-
чалеокисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента
ксантин переходитв мочевую кислоту. При расщеплении ГМФвначале
в несколькоэтапов происходит образование свободного гуанина, ко-
торый при участиифермента 1 гуаназы 0 переходит непосредственно в
ксантин, а затемокисляется в мочевую кислоту.
Образовавшаяся мочевая кислота поступает вкровь и выводится
через почки смочей. Нормальное содержание мочевой кислоты в кро-
ви составляет0,12 — 0,46 мМ/л. Общее количество растворенной мо-
чевойкислоты в жидкой фазе организма (уратный пул ) составляет
для мужчинвеличину порядка 1,2 г. Ежесуточно смочой выводится
от О,5 до 0,7 гмочевой кислоты.
6.Синтездезоксирибонуклеотидов
Специального пути синтеза дезоксирибонуклеотидов в клетках
несуществует.Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов
путемвосстановления последних. Источникомвосстановительных эк-
вивалентов дляобразования дезокрибонуклеотидов служит специаль-
ный белоктиоредоксин, который может существовать в форме дитиола
или же послеотдачи атомов водорода в форме дисульфида. Дисуль-
фидная форма тиоредоксина может превращаться в клетке вдитиоль-
ную форму;донором восстановительных эквивалентов в последнем слу-
.
— 17 -
чае являетсяНАДФН+Н 5+ 0. Эти превращения представлены на схеме:
Рибонуклеозид- 1Рибонуклеотидредуктаза 0 Дезоксирибонуклео-
дифосфат 1── 0────────────────────── 1── 0> 1 0зиддифосфат +Н 42 0О
┌────────────────────────┐
│ │
SH S
/ / │
Тиоредоксин Тиоредоксин │
│
SH │ S
│
└─────────────────────────┘
НАДФ 5+ 0 <────────────────────────────── НАДФН+Н 5+
1Тиоредоксинредуктаза
7.Регуляция синтезануклеотидов
Скорость синтеза нуклеотидов должнасоответствовать потреб-
ностям клетки, всвязи с чем она должна эффективным образом регу-
лироваться. Вработе механизмом регуляции синтеза пуриновых и пи-
римидиновыхнуклеотидов много общего: решающую роль в регуляции
играетретроингибирование — снижение скорости синтеза нуклеотидов
придостижении их достаточной концентрации вклетках за счет ал-
лостерическогоингибирования ключевых ферментов соответствующих
метаболическихпутей.
.
— 18 -
Основные регуляторные механизмы в системесинтеза пиримиди-
новых нуклеотидовпредставлены на нижеследующей схеме:
Е 41 0 Е 42
АТФ+СО 42 0──────> Карбамоил-───────> Карбамоил- ─ ─ ─ ─> УМФ
+Глн фосфат аспартат │
| | | 4 0 │
(+) (-) (-) │
| | | │
| | | │
ФРПФ─ ─ ┘ | | │
| ГТФ<──── УТФ<──── УДФ <───┘
Е 43 0│<─ (-)┐ | | │
│ | └─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ┘
Рибозо- └ дТДФ <──── дТМФ<────── дУМФ <──────дУДФ
5-фосфат
+ АТФ
Основными регуляторными ферментамиметаболического пути синте-
за пиримидиновых нуклеотидов являются карбамоилфосфатсинтетаза
(Е 41 0 ) и аспартаттранскарбамоилаза ( Е 42 0 ). Активностьпервого фер-
мента (Е 41 0 ) ингибируется по аллостерическому механизму высокими
концентрациямиУТФ в клетке, а активность второго фермента ( Е 42 0 )
— высокими концентрациями ГТФ. Активность карбамоифосфатсин-
тетазы, крометого, активируется высокими концентрациями ФРПФ. С
другойстороны, синтез ФРПФ тормозится высокими концентрациями
дТДФ за счеталлостерического ингибирования ФРПФ-синтетазы ( Е 43 0).
.
— 19 -
Накопление избыточных количеств пуриновыхнуклеотидов в клет-
ке также приводитк торможению их синтеза ( см. схему ):
┌ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┬ ── ┐
| ┌ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ── ─ ┐| |
(-) (-) ┌ ─ ─┐|| |
(-) АМФ ──> АДФ
Рибозо- Е 41 0 Е 42 0 5-фосфо- └ ─>/
5-фосфат────> ФРПФ ─────>рибозил- ── ─ ───> ИМФ
+ АТФ амин ┌ ─>
(-) (-) (-) ГМФ ──> ГДФ
| | └ ─ ─┘|| |
| └ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ── ─ ┘| |
└ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ── ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┴ ── ┘
Прежде всего следует отметить, чтонакопление в клетке как
адениловых, таки гуаниловых нуклеотидов по аллостерическому ме-
ханизму тормозитактивность ФРПФ-синтетазы ( Е ). Одновременно
накоплениеАМФ и ГМФ также по аллостерическомумеханизму снижает
активностьФРПФ-амидотрансферазы ( Е ), причемингибирующий эф-
фект высокихконцентраций ГМФ более выражен, нежели у АМФ. Тормо-
жение пуриновыминуклеотидами активности ФРПФ-синтетазы имеет для
регуляции их синтеза большее значение, чем ингибирование
ФРПФ-амидотрансферазы,так как в первом случае выключается и син-
тезпуриновых нуклеотидов de novo и «синтез сбережения», тогда
как во второмслучае прекращается лишь синтез de novo.
Далее, избыточные концентрации АМФ ингибируют синтез АМФ из
ИМФ, а высокиеконцентрации ГМФ тормозят образование этого нукле-
.
— 20 -
отида из ИМФ. Вобоих случаях работают механизмы аллостерического
ингибированияферментов, участвующих в этих превращениях.
Наконец, синтез АМФ из ИМФ стимулируетсяГТФ, поскольку ГТФ
являетсяисточником энергии для синтеза. В свою очередь, АТФ сти-
мулирует синтезГМФ из ИМФ по той же самой причиной. Наличие это-
го регуляторногомеханизма позволяет сбалансировать объемы синте-
за адениловых игуаниловых нуклеотидов в клетке.
Регуляция синтеза дезоксирибонуклеотидовобеспечивает скоор-
динированный вколичественном отношении синтез различных дезокси-
нуклеотидов,необходимых для последующей сборки дезоксиполинукле-
отидных цепейДНК. Важнейшую роль в этой регуляции играет
ферментрибонуклеозиддифосфатредуктаза. Этот фермент имеет два
типааллостерических участков: один из нихрегулирует общую ак-
тивностьфермента, а другой — субстратную специфичность. Общая
каталитическаяактивность снижается при связывании в первом цент-
ре дАТФ, последний служит сигналом об избыткедезоксинуклеотидов
в клетке. Связывание различных дНуДФ ил дНуТФ в аллостерических
участкахвторого типа позволяет ферменту болееили менее избира-
тельнонарабатывать недостающие в данный момент в клетке те или
иныедезоксирибонуклеозиддифосфаты
8. Нарушения обмена нуклеотидов припатологии
Пиримидиновые нуклеотиды не имеют специфических конечных
продуктовобмена, видимо, поэтому при состояниях, характеризую-
щихся избыточнымсинтезом пиримидинов, как правило, нетвыражен-
ных клиническихпризнаков. При торможении синтезадезокситимиди-
.
— 21 -
ловойкислоты, обусловленном недостатком в организме фолиевой
кислоты иликобаламина, идет одновременно и нарушение синтеза пу-
риновыхнуклеотидов, что проявляется в виде нарущения синтеза
нуклеиновыхкислот с развитием той или иной формы анемии.
Наиболее известным вариантомнарушения синтеза пиримидинов
являетсяоротатацидурурия — повышенное выделение с мочой продукта
неполного синтеза