Реферат: Математические модели в естествознании

Вопросы экзамена

1.           Основные понятия и определения генетики.

2.           Законы Менделя

3.           Закон Харди- Вайнберга

4.           Принцип стационарности. Кадрильный закон. Неизбежность концепции гена.Вопрос о группах крови.

5.           Инбридинг.

6.           Сцепление и кроссинговер.

7.           Наследование признаков, сцепленных с полом.

8.           Отбор в менделевской бесполой диплоидной популяции.

9.           Исследование эволюционных уравнений.

10.         Возрастание средней приспособленности.

11.         Мутации

12.         Взаимодействие отбора и мутаций.

13.         Миграции.

14.         Дрейф генов

15.         Возбудимые системы.

16.         Натриево — калиевый цикл.

17.         Аксон Ходжкина — Хаксли.

18.         Структура и функции нейронов.

19.         Формальный нейрон Мак-Каллока — Питтса.

20.         Однослойный персептрон — простейшая модель ассоциативной памяти.

Работа над любой математическоймоделью начинается со сбора и анализа фактического материала. Определяются целимоделирования. Выделяются главные черты изучаемого объекта или явления.Вводятся формализованные характеристики. Принимаются правила работы с ними. Врезультате возникает математический объект, который и называется математическоймоделью. Разрабатываются методы математического анализа модели, которыми онаисследуется. Полученные результаты математического моделированияинтерпретируются в рамках исходного фактического материала, что позволяетоценить степень адекватности модели. Результаты моделирования не должныпротиворечить выделенным ранее ключевым экспериментальным фактам. Одновременно,модель не может объяснить все стороны изучаемого объекта или явления.

Хорошая модель, кромеобъяснения известных, должна давать возможность предсказывать новые свойства.Математическое моделирование широко используется там, где экспериментальныеисследования трудоемки и дорогостоящи, или вообще невозможны (например, визучении социальных явлений).

Кроме задачи о прогнозе,математическое моделирование помогает классифицировать и систематизироватьфактический материал, увидеть существующие связи в мозаике фактов. Это вытекаетиз того, что модель является специфическим -ярким и выразительным языком,предназначенным для описания для описания изучаемого объекта или явления.

Мир математических моделейразнообразен. Существуют различные схемы их классификации. Однако, каждаямодель конкретна и предназначена для описания достаточно узкого круга объектови явлений. Это накладывает определенный отпечаток на предлагаемый лекционныйкурс. Он включает в себя модели. относящиеся к различным областяместествознания. Модели сильно отличаются друг от друга не только предметнымиобластями, но математической терминологией, а также математическими методами ихисследования.

Предпочтение отдается болеепростым моделям. Отметим, что «простота» (иногда в ущербточности)-один из принципов, о котором всегда нужно помнить при разработкематематической модели.

Часть1 Основы математической генетики

В 1865 г. чешский монах ГрегорМендель опубликовал работу о результатах скрещивания разновидностей гороха. Всвоих опытах Г. Мендель изучал закономерности наследования семи паральтернативных признаков. В одном из опытов перекрестно скрещивались растения сгладкими и сморщенными семенами. В результате такого скрещивания в первомпоколении все растения имели гладкие семена. Проявляющиеся признаки Г.Мендельназвал доминантными, а не проявляющиеся — рецессивными.Растениям, полученным в первом поколении, была предоставлена возможностьсамоопыляться. Во втором поколении появились как гладкие, так и сморщенныегорошины. При подсчете выяснилось, что 5 474 горошины были гладкими, а 1850 — морщинистыми. Доля гладких горошин оказалась близкой к 3/4, аморщинистых — к 1/4. Отношение близко к 3:1. Во всех других опытах для каждойпары альтернативных признаков (например, цвет горошин) доминантный признакобнаруживался примерно втрое чаще рецессивного. Для объяснения результатовопытов Г.Мендель предположил, что внешние признаки определяются некоторыми внутреннимифакторами (генами), которые могут находиться в одной из двухальтернативных форм (теперь они называются аллелями). Были сделаны двадопущения.

1. Два фактора, определяющиеданный признак, в течении жизни организма сосуществуют независимо друг отдруга, не сливаясь и не растворяясь один в другом. Они расщепляются приформировании половых клеток, которые возникают парами. Одна из половых клетокнесет в себе один, а другая — оставшийся фактор.

2. Гены, определяющие различныепризнаки, наследуются независимо.

Работа Г.Менделя была не понятаи забыта его современниками. В 1900 г. результаты были открыты вновь. Началосьразвитие новой науки -генетики. Согласно современным представлениям,носителями генов являются нитевидные тела -хромосомы, которые располагаютсяв ядре клетки. Организмы, относящиеся к различным биологическим видам имеютразную структуру и число хромосом. У человека каждая клетка содержит 46хромосом, у гороха -14. Число хромосом четно. Каждая хромосома в клеткеприсутствует в двух экземплярах, отличающихся, быть может только аллелями(вариантами, или формами) генов. Такие пары хромосом называются гомологичными.Место, занимаемое аллелью гена в хромосоме, называется локусом. Можнопредставить хромосому как прямолинейный отрезок, а локусы как егопоследовательные участки.

Половые клетки -гаметывозникают в результате процесса, который называется мейозом.Гомологичные хромосомы расходятся в разные концы клетки, и клетка делитсяпополам. Гаметы содержат половинный набор хромосом (у человека 23). Зародышеваяклетка -зигота образуется путем слияния мужской и женской гамет исодержит полный набор хромосом. Из зиготы путем обычного деления — митозаобразуется новый организм. При митозе каждая хромосома создает свою точнуюкопию. Оригиналы и копии расходятся в разные клетки. Набор генов каждой клеткиназывается генотипом организма. Описанная схема упрощена. но в нейотражаются ключевые моменты, которые используются при разработке математическоймодели.

Фенотипом называетсясовокупность всех внешних признаков организма. Фундаментальный принцип генетики- при неизменных внешних условиях фенотип организма определяется его генотипом.Некоторые признаки организма определяются не всем не всем генотипом, а толькоего частью (в экспериментах Г.Менделя — двумя аллелями одного гена). Полчеловека определяется двумя половыми хромосомами X и Y. Женскаязигота содержит две хромосомы X, мужская -хромосомы X и Y.

Мать передает своему ребенкуодну из хромосом X. Отец передает дочери хромосому X, а сыну — хромосому Y. Таким образом, пол ребенка зависит только от отца.

Совокупность генотипов, укоторых часть генных наборов одинакова, называется популяцией (по даннымнаборам). Численность популяции считается достаточно большой (бесконечной).Описывать популяцию будем набором частот генотипов в данном поколении. Будемсчитать, что одно поколение сменяет другое, т.е. поколения не перекрываются.

Законы Менделя

Рассмотрим рассужденияГ.Менделя, используя описанные выше термины. За форму семян гороха отвечаетдвухаллельный ген. Его доминантную аллель (фенотип -гладкие семена) обозначимкак, а рецессивную какa (сморщенные семена). Генотипопределяется парой аллелей. Возможны три генотипа:AA, Aa,aa.Генотип Aa называетсягетерозиготным, а генотипы AA, aa-гомозиготными. Поскольку аллель A является доминантным, торастения первых двух генотипов будут иметь гладкие семена, а третьего-морщинистые.

На первом этапе своего опытаГ.Мендель брал гомозиготные растения AA, aa. Первый тип давалгамета, имеющие аллель A, второму соответствовали гаметы с аллелью a.

Скрещивание гомозиготныхрастений AA иaa (слияние гамет A и a) даетгетерозиготное растение Aa. Последнее дает гаметы, несущие аллели Aиa. Какую из двух аллелей получит конкретная гамета -дело случая ивероятность каждого из событий 1/2.

На втором этапе опыта Г.Менделяскрещивались гетерозиготные растения. Генотип AA у потомка имеет место,если каждый из родителей передал гамету с аллелем A. Событиянезависимые. Вероятность P(AA) потомка с генотипом AA равна 1/4.Аналогично, вероятность P(aa) появления потомка aa также 1/4.Вероятность появления потомка с генотипом Aa можно вычислить подополнению: P(Aa)=1-1/4-1/4=1/2. Вероятность того, что растение -потомокдвух гетерозиготных родителей будет иметь гладкие семена: P(AA)+P(Aa)=1/4+1/2=3/4.Морщинистые семена будут наблюдаться с вероятностью P(aa)=1/4.

Такова математическая модель,объясняющая опыты Г.Менделя. Обсудим вопрос об ее адекватности. Напомним, что вопытах соответствующие частоты наблюдались приближенно. Это задача о проверкестатистической гипотезы. Для проверки можно использовать критерий Пирсона.

Предположим, что мы наблюдаемсерию из n независимых испытаний. Каждое из них может завершиться одним из mисходов />.Вероятности исходов />не меняются от испытания киспытанию. Подлежащая проверке нуль -гипотеза состоит в том, что эти вероятностиравны некоторым заранее заданным числам: />. Относительно числа nпредполагается. что оно достаточно велико. Пусть />-полученные в результате опытаэмпирические частоты наступления исхода />. Составляется сумма:

/>,

которая часто называется суммойПирсона. Оказывается, что с ростом n распределение статистики S стремится кпредельному распределению />с m-1 степенями свободы, независящему ни от n, ни от чисел />. Для любого e >0 можно указать практическую границу />такую, что

/>.

Другими словами, неравенство />>/>практическиневозможно. Число e называется уровнемзначимости.

Зададимся уровнем значимости e =0.05, который очень популярен в биологии.В рассматриваемом случае число степеней свободы m-1=1. Распределение суммыПирсона для столь большого числа, как n=7 324 практически не отличается от />распределенияс одной степенью свободы. По таблицам определяем />»3.84. Вычислим сумму Пирсона:

/>

Так как сумма Пирсона меньше />, то нуль-гипотеза хорошо согласуется с результатами эксперимента. Получаем вескиеоснования считать, что закон Менделя справедлив.

В генетике развит некийформализм, позволяющий быстро выводить закономерности. Аллельные парыпредставляют в виде:

/>, />, />,

Скрещивание генотиповобозначается знаком '´ '-умножения. Скобки в формулах раскрываются по привычным правилам и знакиумножения опускаются. Скрещивание гетерозиготных растений описывается формулой:

/>

Полученная формула утверждает,что генотипы AA и aa возникают при скрещивании с вероятностью1/4, а генотип Aa с вероятностью 1/2. Так как генотипы AA и Aaобладают гладкими семенами, то 3/4 потомства имеют гладкие семена, а 1/4 — морщинистые семена (генотип aa).

Решим простую задачу оскрещивании генотипов Aa и aa:

/>

Таким образом, половинагенотипов будет гетерозиготными, а половина гомозиготными.

Большинство признаков генотипаконтролируется более чем двумя аллелями. Такие аллели называютсямножественными. Такие аллели в любом непарном сочетании могут находиться влюбой клетке, так как только две аллели одного гена могут одновременноприсутствовать в генотипе. Такие генотипы называютсядиплоидными.Полиаллельными являются гены, контролирующие группы крови. Группа кровичеловека зависит от присутствия либо отсутствия в эритроцитах специфическихбелков (A и B). Существуют четыре группы крови: Группа крови Aс генотипами AA и AO (группа крови содержит белокA),группа крови B с генотипами BB и BO (содержит белок B),Группа крови AB (содержит оба белка), группа крови OO (отсутствиебелков A и B). Таким образом, группа крови контролируется тремяаллелями A, B, O одного гена. Аллели A и B -доминанты поотношению к O. В присутствия аллелей A и B доминантностьотсутствует. Таким образом группы крови определяются шестью генотипами AA,AO,AB,BB,BO,OO.

Закон Харди- Вайнберга

В законе Харди -Вайнберга речьидет о частотах генотипов в популяциях. Этот закон сформулировали в 1908 г.независимо друг от друга английский математик Дж.Харди и австрийский врачВ.Вайнберг. Рассматривалась следующая задача. Известны частоты генотипов вдвухаллельной популяции в нулевом поколении. Требуется проследить изменениечастот от поколения к поколению.

Двухаллельная популяция состоитиз генотипов: AA, Aa, aa. Их частоты в нулевом (начальном)поколении обозначим через u(0), 2v(0), w(0). Естественно,что u(0)+2v(0)+w(0)=1. Скрещивание предполагаетсяслучайным. Удобно следить за эволюцией частот с помощью следующей схемы.

Нулевое поколение

Генотипы Частоты генотипов

AA u(0)

Aa 2v(0)

aa w(0)

Гаметы Частоты гамет

A; p(0)=u(0)+v(0)

a q(0)= v(0)+w(0)

(менделевское формированиегамет)

Первое поколение

Генотипы Частоты генотипов/>

AA />/>

Aa />;

aa />

Гаметы Частоты гамет

A />

a; />

;Таким образом, частотыгамет не меняются от поколения к поколению. Дальнейшее скрещивание не меняет ичастоту зигот.

Второе поколение

Генотипы Частоты генотипов/>

AA />/>

Aa />;

aa />

Частоты зигот устанавливаются впервом поколении и больше не меняются.

Закон Харди-Вайнберга состоитиз следующих двух утверждений.

1. Частоты гамет (аллелей) неменяются от поколения к поколению.

2. Равновесные частотыгенотипов достигаются за одно поколение. В популяции поддерживается соотношениемежду гомозиготными и гетерозиготными организмами:

/>.

Закон Харди-Вайнбергараспространяется на любое число аллелей />. Очевидно, что число гомозигот />суть m, агетерозигот />. Общее число зигот будет />. Рассуждениядля многоаллельного случая полностью аналогичны предыдущему.

Нулевое поколение

Генотипы Частоты генотипов

/>/>

/>/>

Гаметы Частоты гамет

/>/>

Первое поколение

Генотипы Частоты генотипов/>

/>/>/>

/>/>

Гаметы Частоты гамет

/>/>

Таким образом, частоты гамет неменяются от поколения к поколению. Дальнейшее скрещивание не меняет и частотузигот.

Второе поколение

Генотипы Частоты генотипов/>

/>/>

/>/>

Для всех последующих поколенийчастоты генотипов остаются такими же: />, />. Это и есть закон Харди -Вайнбергадля полиаллельного локуса.

Обсудим некоторые аспектызакона Харди -Вайнберга. В случае доминирования аллеля A над aнаблюдаются лишь фенотипы {AA, Aa}, {a,a}. В силу закона Харди -Вайнбергаих вероятности равны

/>

где />-частота рецессивного аллеля a.

Если рецессивный аллель -редкий(/>), тосоответствующий фенотип наблюдается еще реже. Частота наблюдения альбиносов(генотип aa, он же — фенотип) />. Это — экспериментальный факт. Всилу закона Харди -Вайнберга, скрытые носители рецессивного аллеля (генотип Aa)встречаются гораздо чаще:

/>.

Если доминантный аллельявляется редким: />, то частота его проявленияпримерно вдвое больше:

/>.

Интересная ситуацияскладывается сейчас в человеческой популяции. Существуют рецессивные летальныеаллели (генотип aa нежизнеспособен). Примером может служитьнаследственная болезнь фенилкотонурия (ФКУ). Сейчас найдены способы еелечения. Выздоровевшие люди могут давать потомство и передавать ему аллель ФКУ.Тем самым частота летальных генов будет возрастать.

Сделаем некоторые замечания оматематических аспектах закона Харди -Вайнберга. Обозначим частоты генотипов AA,Aa, aa через />. Здесь />и

/>.

Эти соотношения выделяют втрехмерном пространстве треугольник. В следующем поколении частоты />выражаютсячерез частоты />по формулам:

/>

/>(1)

/>

Формулы задают отображение треугольникав себя, которое назовем оператором эволюции и обозначим через V. ЗаконХарди -Вайнберга означает, что

/>. (2)

Эта формула отражает принципстационарности, который С.Н. Бернштейн возвел в ранг закона.

Основная проблема, которойзанимался С.Н. Бернштейн, — выявление всех законов наследования, подчиненныхзакону стационарности. Он дал ее полное решение для популяций, состоящих изтрех генотипов, а также изучил некоторые случаи большего числа генотипов. Срединих пример популяции с m -аллельным геном. Пусть его аллели />. Генотипыпопуляции: />,при этом />.Обозначим частоты генотипов в текущем поколении через />. Неотрицательные числа />очевидно удовлетворяютсоотношению:

/>.

Пусть />частоты генотипов вследующем поколении. Оператор эволюции имеет следующий вид:

/>

/>.

Из закона Харди -Вайнберга дляполиаллельных популяций следует, что для данного эволюционного оператора такжевыполнен принцип стационарности (2).

В одной из работ С.Н.Бернштейна рассматривался так называемый кадрильный закон наследования,генетическая интерпретация которого принадлежит Ю.И. Любичу. Введем два вида«женских » X, x и два вида «мужских» ген Y, y.Будем считать, что могут существовать лишь четыре генотипа: XY, xy, Xy, xY,которым присвоим номера 1, 2, 3, 4. Остальные мыслимые комбинации геновзапретим. Частоты генотипов в нулевом поколении обозначим через />, а в следующем -через />. Посколькупри образовании зиготы объединяется одна женская и одна мужская гаметы, тоследует говорить о частотах гамет X и x среди женских и очастотах гамет Y и y среди мужских. Частоты женских гамет внулевом поколении:

/>, />/>.

Частоты мужских гамет:

/>/>/>.

Частоты генотипов в первомпоколении:

/>/>

/>/>.

Отсюда получаем:

/>

/>

/>

/>

Данное отображение и изучалС.Н. Бернштейн. Частоты генов в первом поколении

/>

(аналогично для других частот),т.е. сохраняются.

С.Н. Бернштейн показалнеизбежность концепции гена в условиях Менделя. Сформулируем этот результат.Обозначим через />вероятность появления потомка />у родителей />и />. Генотип />называетсяисчезающим, если появление потомка />у любой пары родителей равно нулю.

Теорема. Если в трехмернойпопуляции

/>

все генотипы не исчезающие и />, (прискрещивании первого со вторым получается только третий), то популяцияменделевская.

Вернемся еще раз к вопросу огруппах крови. В 1925 г. Ф. Бернштейн выдвинул гипотезу, что группа кровиопределяется тремя аллелями A, B, O одного локуса сдоминированием A и B над O (в случае присутствия Aи B доминантность отсутствует). Фенотипы: {AB}, {AO, AA},{BO, BB}, {OO}. Согласно закону Харди -Вайнберга дляодного трехаллельного локуса имеем:

/>

/>

/>

/>

откуда вытекает соотношение:

/>/>

Для населения Японии известныследующие статистические данные: />/>/>/>. Экспериментальное значение величины/>, чтохорошо согласуется со статистическим прогнозом. Данное обстоятельство можноинтерпретировать в пользу гипотезы.

Инбридинг

Закон Харди -Вайнбергадействует только тогда, когда скрещивание случайно, т.е. вероятностьскрещивания между двумя генотипами равна произведению их частот. В тех случаях,когда скрещивание неслучайно, имеет место ассортивное, или предпочтительноескрещивание. Особи с определенными генотипами скрещиваются чаще, чем следуетожидать на основе случайности. Ассортивное скрещивание не меняет частот генов,но изменяет частоты генотипов.

Особенно интересную формуассортивного скрещивания представляет собой инбридинг, при которомскрещивание между родственными особями происходит чаще, чем этого можно было быожидать на основе случайности. Инбридинг ведет к повышению частот гомозигот иуменьшает частоту гетерозигот по сравнению с ожидаемыми при случайномскрещивании. Самым крайним случаем инбридинга является самоопыление -формаразмножения, широко распространенная для некоторых групп растений.

Мерой генетических последствийинбридинга служит коэффициент инбридинга. Это вероятность того, что особьявляется гомозиготной и оба (одинаковых) аллеля идентичны по происхождению,т.е. унаследованы у одного и того прародителя из некоторого предшествующегопоколения. Отметим, что два одинаковых аллеля могут быть наследованы от разныхпредков. Коэффициент инбридинга обозначим через />.

Результаты инбридига в случаесамоопыления анализировались еще Г. Менделем. Он исследовал потомствогетерозиготных растений (генотип Aa) после n поколенийсамоопыления. В первом поколении частоты гомозиготных растений: />/>Ясно, что гомозиготныерастения идентичны по происхождению. Гетерозиготные растения не идентичны попроисхождению и их частота />Здесь и ниже нижний индекс -номерпоколения. Коэффициент инбридинга -частота гомозиготных растений, т.е. />.

Во втором поколении потомкигомозиготных растений также гомозиготны и идентичны по происхождению. Частотыгомозиготных растений увеличиваются дополнительно за счет потомковгетерозиготных растений: />/>

Частота гетерозиготных растенийво втором поколении: />Коэффициент инбридинга />.

Для произвольного n -огопоколения при самоопылении растений частота гетерозиготных растений />

Если учесть, что />и />то в n-ом поколении частоты гомозиготных растений суть

/>

/>

Коэффициент инбридингасоответственно />

Он монотонно возрастает сростом номера поколения Для самоопыляющихся растений с ростом номера поколения,снижается доля гетерозиготных и растут частоты гомозиготных растений. В каждомпоколении коэффициент инбридинга в потомстве гетерозиготных растений одини тот же и равен />. В пределе гетерозиготные растениявообще исчезают. Этот результат и был получен Г.Менделем.

Определим значение коэффициентаинбридинга в потомстве сибсов, т.е, особей имеющих общую пару родителей.Родословная потомства от скрещивания сибсов изображена на диаграмме.

/>

Пусть A и B -несостоящие в родстве родители, из гамет которых образуются зиготы C и D.Зигота E возникает от слияния гамет от C и D, т.е. отсибсов. Поскольку A и B не состояли в родстве, что их аллели врассматриваемом локусе не идентичны по происхождению. Эти аллели для особи Aобозначим как />, а для особи B — как />(аллели неидентичны по происхождению, но могут быть идентичны по структуре). Нужноопределить вероятность появления в потомстве сибсов гомозиготной особи. Онаможет принадлежать одному из четырех генотипов: или />, или />, или />, или />. Вероятность того, что родитель Aпередаст аллель />сибсу C суть />. В свою очередь, еслиособь C получила аллель />, то она передаст ее особи Eтакже с вероятностью />. В итоге особь E получиталлель />отA через C с вероятностью />. Вторую алелль />особь E от Aчерез Dприобретет также с вероятность />. Вероятность того, чтоинтересующая нас особь E гомозиготна и принадлежит генотипу />есть />. Совершенноаналогичные рассуждения позволяют определить для особи E вероятности />, />, />принадлежатьсоответствующему генотипу. Получаем коэффициент инбридинга />, совпадающий свероятностью того, что особь E гомозиготна и получила оба аллеля либо отпрородителя A, либо B.

Существует простой метод, такназываемый анализ путей, позволяющий определить коэффициент инбридингадля любого организма с известной родословной. На диаграмме, отражающейродословную рассматриваются все замкнутые пути, включающие в себя изучаемуюособь, ее родителей и их общих предков. Для каждого i -ого цикла определяетсякоэффициент />, где />-число звеньев в цикле. Коэффициентинбридинга />./>/>

Поясним сказанное, вычисливкоэффициент инбридинга для особи K, родословная которой изображена надиаграмме.

/>

Согласно диаграмме A и Bобщие предки для родителей J и H особи K. Имеются двазамкнутых пути K -J -G -C -A -D -H -K и K -J -G -C -B -D -H -K,каждый из которых состоит из 7 звеньев. Соответственно />и />. Коэффициент инбридинга/>.

Напомним, что в результатеинбридинга частоты гомозигот в популяции возрастают за счет гомозигот. Впопуляции с постоянным (не растущим) коэффициентом инбридинга />частота гомозигот будетсоставлять />/>от частоты вслучайно скрещивающейся популяции. Пусть частоты аллелей A и aсуть p и q. Частоты генотипов в инбредной популяции спостоянным коффициентом инбридинга можно представить следующим образом:

Генотип Частота

AA />,

Aa />,

aa />.

Частоты аллелей, а вместе сними и генотипов сохраняются при переходе от поколения к поколению. Приотсутствии имбридинга />частоты удовлетворяют закону Харди-Вайнберга.

Селекционеры стремятся вывестисорта растений и породы животных, отличающиеся максимальными показателямихозяйственно полезных признаков. При этом в качестве родителей используютнаилучшие организмы, т.е. проводят искусственных отбор. Селекционеры такжестараются получить как можно более однородные сорта и породы. Для этогоприменяют систематический инбридинг, повышающий гомозиготность. Однако, хорошоизвестно, что инбридинг обычно понижает приспособленность потомства. Этоявление принято называть инбредной депрессией. Оно обусловленоповышением степени гомозиготности по вредным рецессивным аллелям.

Инбредной депрессии противопоставляютскрещивание между представителями независимых инбредных линий. Гибриды обычнообнаруживают заметно возросшую приспособленность — в плодовитости,жизнеспособности и т.д. При скрещивании между двумя инбредными линиями можносохранить в потомстве гомозиготность по искусственно отобранным признакам,тогда как по вредным аллелям особи являются гетерозиготными.

Сцепление и кроссиговер

Г.Мендель наблюдал независимоенаследование семе признаков. Это происходило потому, что все семьсоответствующих генов расположены в локусах разных негомологиных хромосом.Напомним, что у гороха в каждой клетке находится семь пар гологичных хромосом.Наблюдать независимое наследование дополнительно еще одного признака в принципеневозможно. Гены, расположенные в одной хромосоме, называются сцепленными.Рассмотрим два локуса, одной и той же хромосоме (такие же локусы присутствуют вгомологичной хромосоме). Обозначим аллели гена первого локуса через A и a,а другого -как B и b. В отличие от однолокусного случая, гаметыбудем обозначать словами. Таких слов — четере: AB, Ab, aB,ab. Если бы каждая хромосома была неразрывным целым, то мысленно можнобыло бы объдинить два локуса в один и рассматривать однолокуснуючетерехаллельную популяцию. Законы наследования в такой популяции изучалисьвыше. Однако, предсказания такой теории вступают в сильные противоречия снекоторыми экспериментальными данными.

Известнейший генетик ТомасМорган проводил эксперименты с мухами — дрозофилами. Отслеживались двапризнака: окраска тела и длина крыльев. В результате экпериментов поскрещиванию сразу же была опровергнута гипотеза, что соответствующие локусынаходятся в разных хромосомах (в этом случае признаки должны были бынаследоваться независимо, что не соответствует реальности). Пусть за окраскутела отвечает первый локус. Его аллели: A (доминантный) — коричневаяокраска, a (рецессивный) -черная окраска. Длина крыльев определяетсявторым локусом. Доминантный аллель B соответствует длинным крыльям, арецессивный аллель b — коротким. При интерпретации опытов постараемсяопираться на однолокусовую черырехаллельную модель. На первом этапе Т.Морганскрещивал черных длиннокрылых самок и коричневых самцов с короткими крыльями.Генотип самок -(aB)(aB), генотип самцов (Ab)(Ab).Результат скрещивания:

/>

Особи этого генотипа имеюткоричневую окраску и длинные крылья. На данном этапе предсказания теорииполностью соответствовали результатам опыта. На втором этапе полученных самокТ.Морган скрещивал с черными самцами, имеющими короткие крылья. Онипринадлежали генотипу (aa)(bb). Попытаемся предсказать результатскрещивания:

/>

Таким образом, в результатеописанной стратегии срещивания дожны появляться с вероятностью />особи двух генотипов (aB)(ab)и (Ab)(ab). Первые имеют черную окраску и длинные крылья, а вторыекоричневую окраску и короткие крылья. Результат опыта оказался в противоречии спредсказаниями теории: появились мухи коричневые с длинными крыльями (8.5%) ичерные мухи с короткими крыльями (8.5%). На 8.5% по сравнению с теориейуменьшилось число особей каждого из первых двух генотипов.

Была высказана гипотеза (онаподтверждена), что в процессе мейоза (образавания половых клеток) гамологичныехромосомы могут обмениваться своими частями. Такой обмен аллелями междугомологичными хромосомами называется кросинговером. Его иллюстрируетрисунок.

/>

Обратим внимание на важноеобтоятельство, которое легко понять, глядя на рисунок. Пусть в одном из локусовобеих гомологичных хромосом находится один и тот же аллель. Тогда кроссигговер,даже если он произошел, не меняет локусные пары.

Благодаря кроссинговерусцепленные гены могут передаваться потомству в сочетаниях, отличных от тех,которые были у родителей. В частности на рисунке родительская особь генотипа (AB)(ab)в результате кроссинговера породила гаметы (Ab) и (aB). Безкроссинговера мейоз привел бы к появлению гамет (AB) и (ab).

Обратимся к уравнениям,описывающим эволюцию в популяции с двумя двухаллельными локусами при условиикроссинговера. Частоты гамет в текущям и последующем поколениях будемобозначать как />и />. Так, например, />-частота гамет, укоторых в первом локусе находится аллель A, а во втором — аллель b.Частоты генотипов в текущем поколении связаны с частотами гамет этого жепоколения (до мейоза). Приведем примеры. Частота гомозиготного генотипа (AB)(AB)суть />, ачастота гетерозиготного генотипа (AB)(ab) — соответственно />. Эти и всеподобные формулы полностью соответствуют случаю одного полиаллельного локуса.Обозначим через m и l вероятности того, что при мейозесоответственно произошел или не произошел кроссинговер. Здесь, естественно, m +l=1. Выпишем уравнения для эволюции частот гамет:

/>

/>

(3)

/>

/>

Дадим комментарии к правойчасти первой формулы (остальные формулы выписываются аналогично). Первое слагаемое- частота генотипа (AB)(AB). При мейозе каждая особь данногогенотипа с единичной вероятность порождает гаметы (AB). Второе слагаемое- половинная частота генотипа (AB)(Ab). В силу сделанного вышезамечания, несмотря на кроссиговер, каждая особь этого генотипа с вероятностью />при мейозедает гаметы (AB) и (Ab) (нас в данном случае интересуют гаметы (AB)).Совершенно аналогично, отражает вклад генотипа (AB)(aB) в образованиегамет (AB). Четвертое слагаемое выписывается из следующих соображений.При условии, что кроссинговер не произошел (вероятность l ), особь генотипа (AB)(ab) с вероятностью />даст гамету (AB).Частота генотипа (AB)(ab) суть />. Обратимся к последнемуслагаемому. При условии кроссинговера (вероятность m ) особь генотипа (Ab)(aB) (частота />) свероятностью />порождает гамету (AB) (см.рисунок выше). Осталось заметить, что кроссинговер ни в каком другом генотипене может привести к появлению гаметы (AB).

Преобразуем формулы (3).Выкладки проведем на примере первой формулы. Подставляя />, получим

/>

Здесь учтено, что />.

Введем обозначение />

В результаты преобразованийформулы (3) приобретают вид:

/>

/>(4)

/>

/>

Величина />называется меройнеравновесности состояния (если />, то частоты гамет постоянны).Рассмотрим эволюцию />. В силу (4) имеем:

/>

Итак

/>. (5)

Проследим за эволюцией частот />, />, />, />(нижний индекс- номер поколения). В силу (4) и(5)

/>(6)

/>.

Это система так называемыхразностных уравнений. Она решается следующим образом. Выписывается матрицаправых частей уравнений:

/>.

Находятся ее собственныезначения />и/>. Матрица/>-диагональная, поэтому />, />. Собственные векторы />(нетривиальныерешения систем />) суть

/>, />.

При вычислении />использовано равенство: />. Системарезностных уравнений (6) имеет два линейно независимые решения: />и />. Общим решениемявляется их линейная комбинация:

/>.

Константы />и />определяются изначального условия (при />):

/>.

Получаем />и />. В результате получаемрешение системы (6):

/>,

/>.

Совершенно аналогичноисследуется изменение частот гамет (ab), (Ab), (aB):

/>,

/>,

/>.

Из полученных формул следует,что при />(сростом номера поколения) />и

/>,/>, />, />.

Тем самым, частоты гаметстремятся к состоянию равновесия, которое не достижимо за конечное числопоколений. Частоты генотипов определяются через частоты гамет, а,следовательно, также стабилизируются. В отличии от случая, соответствующегозакону Харди -Вайнберга, стабилизация в первом поколении не наступает.

Как уже говорилось, начальноесостояние равновесно, т.е. частоты гамет в дальнейшем не меняются, если />, т.е.

/>.

Исследуем условияравновесности. Рассмотрим частоты генов

/>, />,

/>, />.

Легко видеть, что />, />. Прямыевычисления показывают:

/>

/>

/>

Таким образом, />. Совершенно аналогично:/>, />, />.

В равновесных состоянияхчастоты гамет являются произведениями частот соответствующих генов. Верно иобратное утверждение.

Формальный нейрон Мак-Каллока — Питтса

Модель отражает единственныйатрибут биологического нейрона -его способность генерировать импульсы “все, илинечего” в ответ на достаточно сильное воздействие. Нейрон Мак-Каллока — Питтсафункционирует в дискретном времени. Он имеет />входов -синапсов и единственныйвыход. Значение выходного сигнала />соответствует генерации спайка(состояние возбуждения). В состоянии покоя выходной сигнал />. В момент времени />выходнойсигнал формируется в зависимости от сигналов />, поступивших на синапсы в моментвремени />.Последние также могут принимать значения ноль или единица. Если синаптическийсигнал равен нулю, то говорят, что синапс находится в состоянии покоя.Единичное значение соответствует состоянию возбуждения синапса. Сигнал насинапс поступает либо от выхода другого нейроны, либо от сенсора -специальноговхода для внешних сигналов. Первоначально правила формирования выходногосигнала были введены авторами модели в виде ряда аксиом. Приведем две из них.

1.           Для возбуждения нейрона в момент времени />необходимо в момент времени />возбудитьопределенное, фиксированное число синапсов, которое не зависит ни от предыдущейистории, ни от состояния нейрона.

2.           Нейрон имеет особые входы -тормозящие синапсы. Возбуждение любого из нихв момент времени />исключает возбуждение нейрона вмомент времени />

Первая аксиома отражаетпороговые свойства нейрона, а вторая — подчеркивает особую роль торможения (насетях “без запретов” нельзя реализовать произвольный алгоритм).

Впоследствии модель изменилась.Синаптические сигналы />( не обязательно бинарные) сталивзвешивать и формировать суммарный входной сигнал />. Здесь />-числа, которые называютсинаптическими весами. Синапс называют возбудительным, если />, и тормозным, если />.Договорились, что в момент времени />нейрон находится в возбужденномсостоянии />,если суммарный входной сигнал в момент времени />превысил некоторое пороговоезначение />,т.е. />.Пусть />-функцияХевисайта. Она принимает нулевое значение при />и единичное при />. Тогда можно записать:

/>. (12)

Описанный объект есть то, что внастоящее время называют формальным нейроном Мак-Каллока — Питтса.

Функция />в (12) получила названиефункции активации. Часто рассматривают нейроны с другими функциями активации.Нулевое значение выходного сигнала означает, что в соответствующий моментвремени нейрон не действует на другие нейроны (он как бы искючен из сети).Представляется разумным, что в любой момент времени />выходное значение не равно нулю изависит от величины />. В связи с этим, часто берут вкачестве функции активации знак числа. Формула для выходного сигналаприобретает вид:

/>. (13)

Здесь />при />и />при />. Отметим, что в данномслучае поделить нейроны на возбудительные и тормозные в принципе невозможно(напомним, что для биологических нейронов такая классификация производится).

Еще один подход к выборуфункции активации связан с биологическим фактом, что на более сильноевоздействие нейрон отвечает пачкой спайков. Число спайков (или частоту ихследования) можно принять за характеристику выходного сигнала. В связи с этимрассматривают нейрон, у которого выходной сигнал задается формулой:

/>. (14)

Здесь />-монотонно растущаяфункция, имеющая предел />при />. Дополнительно предполагают, что />при />, либо />при />(сигмоиднаяфункция). Широко используется так называемая логистическая функция: />. Другойвариант: />при/>,например, />.

Иногда в качестве функции />выбираютлинейный трехзвенный сплайн (ломаную, состоящую из трех частей): />при />, />, где />и />, />для />. Тогда навосходящем участке функции активации нейрон работает как линейный сумматорвходных сигналов.

Рассмотрим нейрон Мак-Каллока — Питтса, выходной сигнал которого задается формулой (12). Вектор />, состоящий из входныхсигналов (не обязательно бинарных), назовем входным, а вектор />-синаптическим. Обычнымобразом введем скалярное произведение: />. Гиперплоскость />разбивает пространство />на дваполупространства />и />. В первом из них />, а во втором />. Если входнойвектор />,то выходной сигнал нейрона />, если же />, то />. Тем самым, нейронотносит каждый из входных векторов к одному из двух классов.

Для того, чтобы нейрон могосуществлять “правильную” в каком -то смысле классификацию, должны бытьсоответствующим образом выбраны вектор синаптических весов />и пороговое значение />. Процедуравыбора этих параметров называется обучением нейрона. Различают обучение с“учителем” и “без учителя”.

Задача обучения с учителемставится следующим образом. Задаются два набора входных векторов />и />. Ониназываются эталонными векторами или паттернами, а также образами. Требуетсяопределить вектор />синаптических весов и порог />так, чтобывыходной сигнал нейрона в ответ на входные векторы/>был равен единице, а на векторы />-нулю. Темсамым, обучение с учителем предполагает, что для каждого эталонного входноговектора заведомо известен ответ нейрона. Эталон и желаемый ответ называютсяобучающей парой.

Несмотря на многочисленныеприкладные достижения обучение с учителем критикуется за свою биологическуюнеправдоподобность, поскольку совершенно не понятно откуда могут появитьсяжелаемые ответы. При обучении без учителя заранее неизвестно разбиение эталоновна подмножества. До обучения невозможно предсказать в какой класс попадеткаждый конкретный эталонный вектор. В процессе обучения выделяютсястатистические свойства обучающей последовательности и вырабатываются правилаклассификации. Естественно идея, на которой основаны правила, априорно заложенав процесс обучения. Например, эталонные векторы усредняются по координатам.Если эталонный вектор находится от усредненного “не слишком далеко”, то онотносится к первому классу, а иначе -ко второму. Постановка задачи об обучениибез учителя выглядит несколько расплывчатой. Однако в ряде случаев она успешнорешена.

Различают также внешнее иадаптивное обучение. В первом случае синаптические веса вычисляются некимвнешним устройством, а затем импортируются в синапсы. При адаптивном обучениивеса подстраиваются в процессе функционирования сети, которой предъявляетсяобучающая последовательность эталонов. Многие авторы считают механизм адаптациинеотъемлемым атрибутом нейронов. Внешнее обучение позволяет понять, во -первых,возможна ли вообще интересующая нас классификация для данной обучающейпоследовательности. Во -вторых, позволяет, не задумываясь о возможныхмеханизмах адаптации, разумно выбрать синаптические веса для изучения вопроса офункционировании нейронов, объединенных в сеть.

После завершения процессаобучения нейрон осуществляет классификацию векторов эталоннойпоследовательности, т.е. “запоминает” для каждого вектора класс, к которому тототносится. Кроме этого, произвольный входной вектор нейрон относит копределенному классу, т.е. “обобщает” классификацию (принцип сортировки)эталонной последовательности на произвольный образ.

Рассмотрим вопрос оразрешимости задачи обучения с учителем в частном случае, когда второемножество состоит из единственного представителя />. Геометрически это означает, чтостроится гиперплоскость, которая отделяет векторы />от нуля, т.е. решается задача оботделимости. Отметим, что для бинарных векторов, координаты которых равны либонулю, либо единице, задача об отделимости всегда разрешима. В качественормального вектора можно взять, например вектор />и положить для порогового значения />.Нижеследующие построения на используют предположения о бинарности векторов.

Легко понять, что задача оботделимости разрешима в том и только том случае, когда выпуклая оболочкавекторов />несодержит нуля (отделена от нуля). Напомним, что выпуклой оболочкой векторов />называетсямножество />,состоящее из векторов: />, где />и />. Пусть множество />отделено от нуля и />-его ближайшаяк нулю точка, т.е. />по всем />. Здесь, как обычно, />. Положим />и выберемпроизвольно />. Вектор />-искомый синаптический вектор, а />-пороговоезначение для нейрона, реагирующего на входные векторы />выходным сигналом />, а на вектор />-сигналом />.

Задача о нахождении вектора, накотором реализуется минимальное расстояние от нуля до выпуклой оболочки сама посебе весьма сложна. Если число векторов />не превышает размерностьпространства и сами они линейно независимы, то отделяющую гиперплоскость можнопостроить другим способом. Достаточно провести через векторы />какую-нибудь несодержащую ноль гиперплоскость, а затем сдвинуть ее по направлению нормали ближек нулю. В качестве вектора синаптических весов следует взять нормальный к

гиперплоскости вектор,направленный в полупространство, не содержащее ноль.; Нормальный вектор кгиперплоскости, содержащей векторы />строится конструктивно. Выборвектора будет однозначным (с точность до множителя), если предполагать, что онпринадлежит подпространству, порожденному векторами />.

При построении будемиспользовать алгоритм Шмидта. Он позволяет по последовательности линейнонезависимых векторов />построить последовательность />ортогональныхмежду собой векторов, обладающих следующим свойством. Вектор />принадлежитподпространству, порожденному векторами />и ортогонален всем векторам,расположенным в подпространстве, порожденном векторами />. Последовательность />строитсярекуррентно. Положим />. Вектор />представим в виде: />. Из условия />получим: />. Далееполагаем />.Вектор />ортогоналенлюбому вектору из подпространства, порожденного векторами />, которому принадлежатвекторы />.Следовательно />и />. Учитывая ортогональность векторов/>,получаем: />,/>. На /> — ом шагеалгоритма полагаем

/>. (15)

Из условия />/>в силу ортогональностивекторов />/>находим />. Отметимважное обстоятельство, что

/>. (16)

Действительно, из (15) следует:

/>

Пусть векторы />, где />линейно независимы.Построим проходящую через них гиперплоскость />, т.е. такую гиперплоскость, длякоторой />привсех />.Используя алгоритм Шмидта, ортогонализируем последовательность векторов />(легко видеть,что они линейно независимы). Пусть последний элемент последовательности суть />. Это и естьискомый нормальный вектор. Действительно, по построению />для />. Таким образом, />для всех />. В силу (16)получаем />.Используя это равенство, уравнение гиперплоскости можно переписать в виде: />.

Зафиксируем произвольно />.Гиперплоскость />отделяет векторы />от нуля. Действительно, />.

Рассмотрим задачу о разделениигиперплоскостью множеств векторов />и />, для />. Она разрешима в том и только томслучае, когда выпуклые оболочки />и />соответственно векторов />и />непересекаются. Пусть />и /> — векторы, на которых реализуетсяминимальное расстояние между точками выпуклых оболочек />и />. Тогда разделениемножеств осуществляет любая гиперплоскость, которая ортогональна отрезку,соединяющего векторы />и />и проходит через его внутреннююточку.

Нахождение векторов />и /> — сложнаязадача. Разделяющую гиперплоскость можно легко построить, если число />и векторы />, />линейнонезависимы (можно вычитать любой фиксированный вектор />, или />). Рассмотримпоследовательность векторов />, />, />. Они линейно независимы. Используяалгоритм Шмидта, по данной последовательности построим ортогональнуюпоследовательность. Пусть /> — последний вектор, полученный впроцессе ортогонализации. По построению />для />, />для />. Из равенства (16) следует, что />. Тем самым, />/>, />/>. Кроме того, />. Обозначим: />и />. Пусть />.Гиперплоскость />разделяет векторы />и />. Действительно, />, />.

Отметим, что рассмотренныйалгоритм выбора синаптических весов, основанный на ортогонализации входныхвекторов, — пример внешнего обучения нейрона Мак-Каллока Питтса.

Наследование признаков, сцепленных с полом

Хромосомный набор женскихособей состоит из пар гомологичных хромосом. Мужские особи имеют две хромосомы(обозначим их как X и Y), которые не гомологичны ни одной другойхромосоме и, естественно, между собой. При этом хромосома X любоймужской особи имеет аналог у всех женских особей (хромосомы различаютсявизуально), а хромосомы Y у женских особей отсутствуют. Отсюда следуетвывод, что пол оределяется хромосомной парой XY. Женские особи имеют двехромосомы X, а мужские имеют как хромосому X, так и хромосому Y.Мать передает своим детям хромосому X. От отца дочери переходитхромосома X, а сыну — хромосома Y. Для мужских особей аллель,расположенный в локусе хромосомы X, в принципе не имеет дополнения доаллельной пары. Относительно таких аллелей мужская особь не является ни гомо,ни гетерозиготной. О таких особях говорят, что они гемизиготны посоответствующим генам.

Гены расположенные в локусаххромосом X и Y, называются сцеплеными с полом. Они были открыты в1910 г. Т.Морганом. Эксперименты проводились с мухами дозофилами. Обычно цветглаз у этих мух — красный, реже встречаются мухи с белыми глазами. Т.Морганскрещивал красноглазых самок с белоглазами самцами. Потомство в первомпоколении было красноглазым. Внешне ситуация полностью аналогична той, чторассматривалась Г.Менделем. Скрещивание представителей двух разных гомозиготныхгенотипов приводит к появлению гетерозиготных особей. Поскольку все мухи впервом поколении имели краные глаза, этот цвет является доминантным. СогласноГ.Менделю во втором поколениии этот цвет глаз должен наблюдаться с вероятностью/>, а белыйс вероятность />. Это должно относиться как ксамцам, так и к самкам.

Результаты опытов Т.Морганаоказались иными. Во втором поколении действительно у />мух наблюдались красные глаза.Однако, половина самцов имели красные, а вторая половина — белые глаза.Поскольку женские и мужские особи отличаются наборами хромосом X и Y,следует предположить, что аллель ответственный за цвет глаз располагается влокусе одной их них. Таковой не может быть хромосома Y, так как онаотсутствует у женских особей. Следовательно, соответствующий ген раположен влокусе хромосомы X. Обозначим аллель, обуславливающий красный цвет глазкак A, а белый — как a. Существует три женских генотипа AA,Aa, aa и два мужских: A и a. Скрещивание самокдрозофил генотипа AA и самцов генотипа a приводит к появлению впервом поколении потомства с красными глазами. Генотип самок — Aa, асамцов — A. Во втором поколении рождаются только красноглазые самки(генотипы AA, Aa). Мужские особи с вероятностью />относятся к генотипам Aи a, т.е. половина имеет красный, а половина — белый цвет глаз. Еслисчитать, что число самок и самцов одинаково, то суммарно во втором поколениичастота красноглазых особей />. Таким образом, результаты опытовТ.Моргана находят объяснение.

На мужской хромосомелокализуется очень мало генов, что весьма рацианально. Сцепленный с хромосомой Yген, а, следовательно, и признак, имеют только мужские особи. Передается онтолько по мужской линии. На женской хромосоме Y локализуется многогенов. Цветовое зрение у человека контролируется только аллелями, сцепленными сX — хромосомой. Через эту хромосому передается дальтонизм (отсутствиецветового зрения). У женщин дальтонизм проявляется, если она получила двасоответствующих аллеля (данные аллели рецессивны). Мужчине достаточно одноготакого гена. В результате дальтонизм у мужчин встречается чаще, чем у женщин.Если у женщины отсутствует цветовое зрение, то ее сын будет дальтоником, а удочери дальтонизм будет только, если он наблюдается еще и у отца. Если женщина являетсяскрытым носителем дальтонизма (относится к гетерозиготному генотипу), то ее сыннаследует дальтонизм с вероятностью />. Отметим еще, что тяжелоезаболевание — гемофилия (плохая свертываемость крови) также вызывается геном,сцепленным с X -хромосомой.

Рассмотрим вопрос об эволюциичастот генов, сцепленных с X -хромосомой. Необходимо отслеживать женскуюи мужскую линии, которые, естественно, связаны между собой. Как уже говорилось,в популяции по X -сцепленному гену с двумя аллелями A и aприсутствует три женских: AA, Aa, aa и два мужских: A,a генотипа. Обозначим женских частоты генотипов в i -ом поколении через />исоответственно мужских — />. Как обычно выполнены соотношения:/>, />. Пусть />-частотыженских гамет в i -ом поколении. Они связаны с частотами генотипов обычными дляслучая двухаллельного локуса формулами:

/>, />, (7)

/>, />, />. (8)

Очевидно, что частоты мужскихгамет и генотипов совпадают. Поскольку женские особи получают от родителей однуженскую и одну мужскую гаметы, для следующего i+1 -ого поколения имеемследующие частоты женских генотипов.

Генотип Частота

/>/>

/>/>

/>/>

Легко проверяется, что

/>

Из равенства (7) в силу формулдля частот женских генотипов в i+1 -ом поколении получаем соотношения длячастот женских гамет в i+1 -ом поколении:

/>

/>, (9)

/>

/>. (10)

Потомки мужского пола получаюталлели A и a через женскую гамету. Следовательно, частоты />и />генотипов Aи a (они же -частоты гамет) совпадают с частотами />и />женских гамет в i -омпоколении. В силу данного обстоятельства и формул (9), (10) получаем следующиеуравнения для эволюции частот женских и мужских гамет:

/>, />, (11)

/>, />. (12)

Решим систему разностных уравнений(11) описанным выше способом. Выпишем матрицу правых частей:

/>

Ее собственные значенияопределяются из характеристического уравнения

/>

Раскрывая определитель,получаем

/>

Находим корни: />и />. Собственные векторы />, />-нетривиальные решения систем:

/>, />,

из которых следует, что

/>, />.

Система разностных уравнений(11) имеет частные решения />и />. Общим решением системы являетсяих линейная комбинация:

/>.

Из начального условия

/>

определяем константы />и />. В результатеполучаем явную зависимость частот женских и мужских гамет A от номерапоколения:

/>,

/>.

Совершенно аналогично из (12)для частот женских и мужских гамет a получаем:

/>,

/>.

Используя полученные формулыдля эволюции частот, сделаем ряд выводов. Положим: />/>, />. Отметим, что />. С ростом номерапоколения частоты женских и мужских гамет A стремятся к общему пределу />,соответственно частоты гамет a стремятся к пределу />. Последовательностичастот сходятся немонотонно, но со скоростью геометрической прогрессии, т.е.весьма быстро. Напомним, что в i -ом поколении частоты женских генотипов AA,Aa, aa суть />, />, />.

Отсюда следует, что в пределе

/>, />, />.

Таким образом, для женскихгенотипов в пределе имеет место закон Харди -Вайнберга. Так как сходимость кпределу очень быстрая, то на практике можно считать, что после смены трех-четырех поколений частоты женских генотипов AA, Aa, aaсуть />, />, />. Аналогично,частоты мужских генотипов A и a после смены нескольких поколенийприближенно равны />и />.

Напомним, что гены дальтонизмаи гемофилии являются рецессивными. Согласно полученным результатам, сцепленныйс полом дефект, который встречается у мужчин с вероятностью />, у женщин проявляется сгораздо меньшей вероятностью />.

Отбор в менделевской бесполой диплоидной популяции

Закон Харди -Вайнберга гласит,что при отсутствии возмущений частоты аллелей не изменяются. Однако процессы,изменяющие частоты генов, постоянно происходят в популяции. Без них не было быэволюции. Рассмотрим процессы отбора. К идее естественного отбора как основногопроцесса в эволюции пришли независимо друг от друга Чарльз Дарвин и АльфредРассел Уоллес. В 1858 г. на заседании Линнеевского общества в Лондоне былипредставлены сообщения об их открытии. Доказательства того, что эволюцияпроисходит путем естественного отбора были даны Ч. Дарвином в его работе«Происхождение видов» в 1859 г. Ч. Дарвин предположил, что врезультате изменений появляются наследуемые признаки, которые обеспечивают ихобладателям лучшую приспособленность к условиям среды. Такие организмы имеютбольше шансов к выживанию и оставляют больше потомства, чем особи наделенныеменее полезными свойствами. В результате частота признаков, обеспечивающихлучшую приспособленность (адаптивность), будет увеличиваться от поколения кпоколению за счет частоты признаков, дающих меньшую адаптивность. Этот процессбыл назван естественным отбором.

Рассмотрим простейший случай — модель отбора в двухаллельной менделевской популяции. В ее основе лежит законХарди -Вайнберга расчета частот аллелей и генотипов. Припишем генотипам AA,Aa, aa числа />, />, />, которые назовем относительнымиприспособленностями. Данные коэффициенты можно интерпретировать как вероятноститого, что особь соответствующего генотипа доживает до этапа размножения.Обозначим через />и />частоты />аллелей A и a в n -омпоколении в момент его появления (они же — частоты гамет n-1 ого поколения).Первоначально для n -ого поколения согласно закону Харди -Вайнберга длягенотипов AA, Aa, aa имеем частоты: />, />, />. Числа />, />, />есть вероятности того,что особь n -ого поколения относится соответственно к генотипу AA, Aa,aa и доживает до этапа размножения. Полная вероятность того, что особь n- ого поколения доживает до размножения суть

/>. (13)

Эту величину будем называтьсредней приспособленностью в n -ом поколении. Используя формулу Бейеса (теоремагипотез), выписываем частоты генотипов AA, Aa, aa этогопоколения к моменту начала этапа размножения:

/>, />, />.

Частоты гамет A, aопределяются частотами генотипов:

/>, />.

Частоты аллелей A, aв момент появления n+1 -ого поколения совпадают с частотами гамет предыдущегопоколения. Получаем уравнения связывающие частоты аллелей:

/>, (14)

/>. (15)

Независимым из этих двухуравнений является только одно т.к. />. Отметим, что уравнения (14) и(15) не меняются, если заменить />, где />произвольно. В связи с этим частопринимают равной единице максимальную относительную приспособленность.

Уравнение (14) имеет явныерешения только в частных случаях. Рассмотрим случай так называемого геометрическогоотбора. Пусть относительные приспособленности генотипов образуютгеометрическую прогрессию: />, />, />. Введем обозначения />. Разделивпервое уравнение на второе, получим

/>.

Отсюда следует, что />. Вернемся кстарым переменным:

/>.

Получаем

/>.

Если />, то отбора нет, />и для всех />. Если />, то />и />с ростом />, т.е. аллель Aвытесняет аллель a. Если />, то наоборот -аллель aвытесняет аллель A. Отбор геометрического типа эквивалентен отбору науровне аллелей. Действительно, пусть /> — вероятность того что, особь,имеющая один аллель A, доживет до стадии размножения. В свою очередь,пусть />аналогичнаявероятность по аллелю a. Данные вероятности можно понимать каквероятности выживания аллелей и можно назвать приспособленностью аллелей. Еслисчитать, что гибель аллеля приводит к гибели особи, то вероятности выживания(приспособленности) особей генотипов AA, Aa, aa суть />, />, />. Как ужеотмечалось, приспособленности можно нормировать (разделить на одно и то жечисло). После деления на />получим приспособленности генотипов/>, />, />, где />.

Рассмотрим случай летальногогена. Когда говорят о летальности рецессивного аллеля a, то это необязательно означает, что генотипы aa умирают. Они считаются генетическилетальными, если не оставляют потомков. Пусть />и />. Уравнения (14), (15) имеют вид:

/>, />,

или же

/>, />.

Можно найти в явном видерешение второго уравнения. Положим />. Тогда

/>.

Общее решение разностногоуравнения />ищутв виде />.После подстановки получаем: />. Отсюда, используя методнеопределенных коэффициентов, выводим />и />, т. е. />. В силу начального условия />получаем />. Для исходнойпеременной />имеемформулу />,из которой следует, что частота летального аллеля с ростом номера поколениястремится к нулю, т. е. он исчезает. Отметим, что процесс очень медленный, Такпри />требуетсядесять поколений, чтобы наполовину сократить частоту гена.

Сказанному можно дать ещеследующую интерпретацию. Предположим, что проводится селекционная работа поискоренению рецессивного аллеля a, который признан нежелательным впопуляции. Этот аллель имеет внешние проявления только у особей генотипа aa.Они не допускаются к размножению. Данная селекционная стратегия малоэффективна,что следует из приведенного выше примера. Как только селекционная программапрекращается, частоты аллелей перестают меняться, что вытекает из закона Харди-Вайнберга. Если бы какой-нибудь сумасшедший диктатор по совету своего не менеебезумного окружения решил извести альбиносов (частота соответствующего аллеля0.01), то за одно -два поколения (продолжительность жизни диктатора) значениечастоты аллеля не изменилось бы во втором знаке.

Рассмотрим случай, когдаразличны относительные приспособленности />и />генотипов AA, Aa, и,одновременно, аллель a является летальным, т. е. />. Тогда

/>, />.

Полагая />, получим

/>.

В отличии от предыдущего, общеерешение этого уравнения ищем в виде: />. После подстановки получим />. Методнеопределенных коэффициентов дает />и />, т.е. />. Из начального условия />следует, что />. Переменные />вводилисьравенствами />, из которых

/>,

/>.

Пусть />, т.е. относительнаяприспособленность гомозиготного генотипа AA выше чем гетерозиготногогенотипа Aa. Тогда />и />при />, т.е. с ростом номера поколенияаллель a, а, следовательно, и генотип Aa вытесняется изпопуляции.

В случае, когда />, приспособленностьгетерозигот Aa больше приспособленности гетерозигот AA. Ясно, что/>при />и частоты />, />стремятся котличным от нуля и единицы пределам:

/>, />.

Таким образом, хотя аллель aявляется летальным, оба генотипа AA и Aa сосуществуют. Этотрезультат первоначально кажется парадоксальным. Однако, предсказанный теориейфакт сосуществования генотипов, один из которых имеет летальный аллель, обнаруженв природных популяциях. Аллель серповидно клеточного гемоглобиналетален и одновременно встречается у миллионов людей в Африке. Широкоераспространение гетерозигот объясняется их повышенной сопротивляемостью кмалярии.

Исследование эволюционных уравнений

Уравнение (14) имеет вид:

/>, (16)

где непрерывно дифференцируемаяфункция

/>(17)

задает одномерноеотображение />. Последовательность итераций />будем называтьтраекторией отображения />. Ставится задача об исследованиитраекторий.

Пусть отображение />имеетнеподвижную точку />, т.е. />. Простейшей траекторией являетсястационарная последовательность />. Она же называется состояниемравновесия уравнения (16). Говорят, что состояние равновесия устойчиво(асимптотически), если существует такая его окрестность, что все траекторииначинающиеся в ней сходятся к состоянию равновесия. Для устойчивости состоянияравновесия />достаточно/>при />. Наоборот,если />при />, то состояниеравновесия неустойчиво. Это означает, что в сколь угодно малой окрестностисостояния равновесия берет начало траектория, которая с ростом номера n покинетнекоторую фиксированную окрестность состояния равновесия. Траектория можетсколько угодно раз возвращаться в эту окрестность, но каждый раз послевозвращения снова покидает ее.

Одномерные отображения (но не(17)) могут иметь периодические траектории: />, где /> — минимальный период. Периодическиетраектории (циклы) есть неподвижные точки отображения, задаваемого сложнойфункцией />.В частности, циклы периода два — неподвижные точки отображения />. Циклы устойчивы илинеустойчивы в зависимости от того, устойчивы или неустойчивы соответствующиенеподвижные точки. Известны отображения, которые имеют неустойчивые циклылюбого периода. Поведение траекторий таких отображений чрезвычайно сложно.Приближенно говоря, трактории пробегают вблизи любого цикла. Тем самым, задачао поведении траекторий одномерного отображения весьма не проста.

Однако, в рассматриваемомконкретном случае отображения, заданного формулой (17), все траекториистремятся к состояниям равновесия. Доказательство этого утверждения будет нашейближайшей задачей.

Покажем сначала, что функция />, заданнаяформулой (17), монотонно растет на интервале />. Запишем функцию />в виде: />, где

/>, />.

Здесь />для />.

Легко получаем

/>.

В свою очередь, для /> 

     />.

Таким образом,

    /> 

для /> ифункция монотонно растет.

   Из монотонности функциивытекает важное следствие. Пусть /> и/> /> -два состояния равновесия и на интервале /> другихсостояний равновесия нет. Предположим, что начальная точка траектории />. тогда при /> точки траектории стремятсяк одному из состояний равновесия: или к />,или к />.

   Для доказательства заметимсначала, что отображение /> переводитотрезок /> в себя. Действительно. всилу монотонности для любого /> имеем /> и />, т.е. />. Далее, так как наинтервале /> нет состояний равновесия(точек, где />), то либо /> либо /> для />. Пусть реализуется первыйслучай. Тогда />.Последовательность /> монотонно растети ограничена сверху числом />. Онасходится. Переходя в равенстве /> кпределу при /> получим />. Поскольку на интервале /> отсутствуют состоянияравновесия то />, т.е. />. Аналогично проверяется,что в случае /> для /> точки траектории />. Тем самым,сформулированное следствие доказано.

   Доказательство того, что всетраектории отображения (17) стремятся к состояниям равновесия теперь легкозавершается. Заметим, что крайние точки/> и/> отрезка /> являются неподвижными дляотображения (17). Если отображение не имеет других неподвижных точек, то всеего траектории стремятся к одной и той же неподвижной точке (либо />, либо />. Если существуют другиенеподвижные точки, то они разбивают отрезок /> начасти. Внутри каждой из частей все траектории стремятся к одной из крайнихточек разбиения.

   Состояния равновесияопределяются из уравнения:

    />.
Последовательно получаем:

    />

    />

    />

   Отсюда получаем, что кроменайденных ранее состояний равновесия /> и /> может присутствовать ещеодно:

    />.                                               (18)

Соответствующее значениечастоты /> суть

    />.                                                (19)

Поскольку /> и />, то состояние равновесия(18) существует, если выполнено одно из условий:

    />,/>,                                                     (20)

    />,/>.                                                     (21)

В состояниях равновесия /> и /> генофонд популяции содержитсоответственно только аллели A и a. Равновесное состояние, еслионо существует, соответствует случаю, когда генофонд содержит оба аллеля. Ононазывается равновесным пилиморфизмом.

   Ниже нам потребуютсязначения производной /> при /> и />. Прямые вычисленияпоказывают, что

       />,      />. (22)

   Возможны четыре случаясоотношений относительных приспособленностий генотипов:

   1. />,

   2. />,

   3. />, />,

   4. />, />.

   Первый случай. Следуетпредполагать, что одно из неравенств строгое, в противном случае нет отбора.Поскольку либо />, либо />, то отсутствует внутреннееравновесное состояние /> и /> для частот аллелей,заданных формулами (18) и (19). Действительно, одно из этих чисел будет отрицательным.В силу проведенных выше рассуждений все траектории отображения /> стремятся к одному изкрайних равновесных состояний: либо />, либо />. Разность /> не обращается в ноль, а,следовательно, не меняет знак на интервале />.Если она положительна, то траектории стремятся к состоянию равновесия />. В противном случаетраектории стремятся к нулевому состоянию равновесия. Знак разности можноопределить, анализируя ее в малых окрестностях состояний равновесия. Пусть дляопределенности />. Тогда из формулыТейлора и (22) следует, что

        />          

для />.Совершенно аналогично проверяется, что для случая /> даннаяразность положительна при />.

   Таким образом, всетраектории отображения стремятся к состоянию равновесия />. Происходит вытеснениеменее приспособленного аллеля a из популяции. Однако этот процесспротекает очень медленно. Пусть, например, /> и/>, где />. Тогда можно показать, что />, при />.

   Второй случай полностьюсимметричен первому. Происходит медленное вытеснение аллеля A.

   Третий случай. Выполненоусловие (21), при котором существует внутреннее состояние равновесия />, определенное формулой (18).Выясним, какие знаки имеет разность /> наинтервалах /> и />. Для /> как и в первом случае имеем

      />,

следовательно /> для всех />. Траектория с начальнымусловием /> стремится к состоянию равновесия/>. Состояние равновесия /> неустойчиво.

   В свою очередь для значений /> по формуле Тейлораполучаем:

         />

Для всех /> выполнено неравенство />. Траектории с начальнымусловием /> также стремятся квнутреннему состоянию равновесия />, асостояние равновесия /> неустойчиво.

   Итак, в рассматриваемомслучае независимо от начальных условий все траектории стремятся к устойчивомусостоянию равновесия:

     />, />.

Популяция эволюционизирует кэтому состоянию. В ней присутствуют все генотипы AA, Aa, aa,включая менее приспособленные. Как уже отмечалось, такое состояние называетсябалансированным полиморфизмом.

   Четвертый случай. Здесьтакже существует внутреннее состояние равновесия />.Однако, знаки функции />/> на интервалах /> и /> будут противоположными тем,которые имели место в третьем случае: /> для/> и /> для />. Вследствие этого, длятраекторий с начальными условиями /> получаем/> при /> (соответственно />). Аллель Aвытесняется из популяции. Если же />, то /> и /> при />. Постепенно вытесняется изпопуляции аллель a. Какой аллель теряется — зависит от начальногосостояния популяции. Равновесный полиморфизм оказывается неустойчивым.

   Поведение траектории /> можно изобразить в видефазовой диаграммы, где вдоль оси абсцисс откладывается значение />, а вдоль оси ординат — величина />.

                   />        />

                   />   />

Диаграммы a), b), c), d)соответствуют случаям 1- 4.

Возрастание средней приспособленности

   Выше средней приспособленностьюв n -ом поколении была названа величина />.Она интерпретировалась, как полная вероятность того, что особь n -огопоколения доживает до этапа размножения. Покажем, что средняя приспособленность-неубывающая функция от номера поколения n. Таким образом, эволюцияпроисходит в сторону возрастания приспособленности популяции, что полностьюсоответствует теории Ч. Дарвина.

   Запишем /> как функцию от />:

        /> 

и вычислим ее производные:

       />,

       />.

Таким образом, экстремальноезначение /> достигается при

       />                                           (23)

и является максимумом при /> и минимумом, если />.

   Рассмотрим первый случай,когда />. Квадратичная функция /> не имеет экстремума наинтервале />. Действительно, пусть дляопределенности />. Тогда из (23)следует, что экстремальная точка />. Длявсего интервала /> производная /> имеет один и тот же знак.При /> имеем />. Следовательно, функция /> на интервале /> монотонно растет. Напомним,что в рассматриваемом случае для траектории /> отображения/> также монотонно /> при />. В результате />. При этом />.

   Второй случай /> подобен первому. Функция /> на интервале /> не имеет экстремума имонотонно убывает. Согласно полученным ранее результатам, для траекторииотображения имеем: />. В результатепоследовательность /> оказываетсямонотонно растущей: />. При этом /> при />.

   В третьем случае (/>, />) экстремальная точка /> является точкой максимума,т.к.

    />. 

На интервале /> функция /> монотонна растет, а наинтервале /> монотонно убывает.Одновременно, точка />, согласно (18),является устойчивым состоянием равновесия /> (состояниеполиморфизма). Как показано выше, если начальная точка траектории />, то для всех ее точек />. Тем самым,последовательность /> монотонно растет.Если же начальная точка />, то />. Тем не менее,последовательность /> по-прежнемумонотонно растет, в силу монотоного убывания функции /> на соответствующеминтервале.

   Четвертый случай (/>, />) аналогичен предыдущему.Состояние неустойчивого полиморфизма является точкой минимума для среднейприспособленности. Траектории (последовательности />)с начальными условиями /> монотонноубывают. Одновременно, на соответствующем промежутке также монотонно убываетфункция />. В результатепоследовательность /> монотонно растет.Если же />, то последовательность /> монотонно растет, а вместес ней и последовательность />, т.к.функция /> для /> монотонно растет.

   Рисунок иллюстрируетнаправление поведение средней приспособленности в рассмотренных случаях.

         />   />

          />   />

   Отметим, что возрастаниесредней приспособленности можно доказать непосредственно, не разбирая вотдельности каждый случай. Далее, поскольку средняя приспособленность естьограниченная величина, можно сделать вывод, что последовательность /> имеет предел при />. Используя этот факт, ещеодним способом можно показать, что все траектории отображения сходятся ксостояниям равновесия. Такой прием иногда используется для анализа разностныхуравнений. Функцию /> пытаютсяподобрать, используя специфику уравнения. Часто ее называют функцией Ляпунова.Естественно, что функции Ляпунова не всегда существуют. Как уже отмечалось,поведения траекторий может быть весьма сложным. В частности, может оказаться,что уравнение не имеет устойчивых состояний равновесия.

Мутации

  Наследственная передачапризнаков от родителей к потомству -консервативный процесс, хотя этаконсервативность не является  абсолютной. В противном случае не возможна былабы эволюция. Иногда при воспроизводстве гамет (половых клеток) происходят“ошибки”: Дочерняя клетка несет в себе одну или несколько хромосом, которые негомологичны ни одной хромосоме родительского организма. Такие измененияназываются мутациями. Может оказаться, что в одном или нескольких локусахизмененной хромосомы находятся аллели, не встречавшиеся у родителя. Тогдаговорят, что произошла генная мутация. Бывают случаи, когда у мутировавшейхромосомы локусы следуют не в естественном порядке, или же присутствуют участки“вырванные” из других, негомологичных хромосом. Возможны и другие отклонения.Например, отсутствие части локусов. В этом случае говорят о хромосомныхмутациях. Ниже рассматриваются только генные мутации. Отметим, что генныемутации могут возникать спонтанно вследствие молекулярных изменений. Кроме тогомутации индуцируются ультрофиолетовым, ренгеновским или радиоактивнымизлучением. Они могут происходить также в результате воздействия на организмхимических веществ, называемых мутагенами (например, иприт).

  Генные мутации оказывают на организм самые различные воздействия: отедва заметного до летального. Вред, причиняемый организму мутациями, частозависит от конкретных условий. Например, у мухи дрозофилы существует классмутаций, называемых “температурочувствительными”. При температуре от /> до /> муху, гомозиготные по такиммутациям, живут и размножаются более менее нормально. Однако, при температуреоколо />эти мухи погибают, тогда какмухи обычного типа продолжают функционировать нормально.

  Вновь возникающие мутации, как правило, вредны для организма. С однойстороны, мутации происходят независимо от того, приносят они организму вред илипользу. В то же время, аллели, существующие в популяции, уже подверглисьестественному отбору. Если они поддерживаются в популяци со значительнойчастотой, то лишь потому, что повышают, или когда -то повышалиприспособленность носителей этих аллелей по сравнения с носителямиальтернативных аллелей. Только что возникающие мутации, как правило, ужевстречались в истории популяции. Если они не поддерживаются в популяции созначительной частотой, то это означает, что они не приносят пользы своимобладателям.

  Иногда, однако, новые мутации могут  увеличивать приспособленностьорганизмов. Например, если популяция осваивает новую территорию, или, еслирезко меняются внешние условия, предъявляющие популяции новые требования.  Вэкстремальных условиях приспособленность организмов оказывается нижеоптимальной, и новые мутации могут оказаться полезными. Таким образом,результат мутаций для организмов зависит от условий обитания. Например,считается, что повышенное содержание меланина в кожном покрове (темнаякожа) полезно для людей, населяющих тропическую Африку. Темная кожа лучшезащищает от ультрофиолетового излучения. Наоборот, для жителей севера, гдеосвещенность мала, светлая кожа способствует синтезу витамина D.

  Вероятность того, что в гамете в конкретном локусе конкретной хромосомыпоявился аллель, не встречавшийся у родителя, называется темпом мутированиягена. Темп мутирования  бактерий и других микроорганизмов обычно выше чеммногоклеточных организмов. Он весьма сильно варьируется от гена к гену и оторганизма к организму. Для человека и других многоклеточных организмовпоказано, что мутации (в отдельном локусе) возникают с частотой />.

  Пусть темп мутирования гена суть /> .Все диплоидные организмы образуются от слияния двух гамет. Вероятность того,что у данной особи в том или ином локусе возникает мутация  суть />,  т.е. она приближенноравна  удвоенному значению темпа мутации. Таким образом, эта вероятность весьмамала.  Однако, вероятность того, что данная особь окажется носителем мутации,возникшем где -либо в генном наборе, уже не столь мала. В генотипе человекаимеется порядка /> локусов.Предположим что темп мутирования для генов человека />.Число мутаций распределено по биномиальному закону. Математическое ожиданиечисла мутаций суть />. Иными словами,каждый человек в среднем имеет два аллеля, отсутствовуюших у родителей.

  Возникает некоторое противоречие. С одной стороны в целом мутациивредны. С другой стороны практически все люди являются носителями мутаций. Всвязи с этим обсудим судьбу единичной мутации в модельной популяции, целикомсостоящей из особей генотипа />. Пусть вединственной гамете произошла мутация аллеля /> в/>. Тогда в нулевом поколениипоявляется одна и только одна особь генотипа />.При скрещивании с особью генотипа /> получаем/>, т.е. каждый потомок этойпары равновероятно относится к генотипам /> и/>. Если появится только одинпотомок, то вероятность утраты аллеля -мутанта /> будетравна 0.5 (потомок принадлежит генотипу />).Если в первом поколении появилось />  потомков,то вероятность утраты аллеля /> суть />. Для расчета полнойвероятности потери аллеля /> в первомпоколении неоходимо знать вероятность появления /> потомков.Часто предполагают (это не бесспорно), что достаточно хорошим приближением дляраспределения числа потомков является распределение Пуассона. Предположим, чтосреднее число потомков на семью равно двум. Тогда вероятность появления /> потомков суть />. Полная вероятность потериаллеля мутанта в первом поколении будет равна

    />.

Если аллель /> не потерян впервом поколении, то он может быть потерян во втором поколении. Вычислимвероятность потери аллеля за два поколения. Пусть в результате скрещиванияособей />и /> в первом поколениипоявилось /> потомков. Вероятность того,что /> потомков будут относиться кгенотипу /> суть /> (биномиальноераспределение). Будем считать, что особи /> первогопоколения скрещиваются  только с  особями генотипа /> (генотип/> редок). Вероятность того,что ни одна из /> особей первогопоколения генотипа /> не оставитпотомство, имеющее аллель /> будетравна />, где, напомним, /> - вероятность этого явлениядля одной особи. Если в первом поколении было /> потомковот скрещивания особей />и /> нулевого поколения, товероятность потери аллеля /> во второмпоколении равна

       />.

Наконец, получаем полную вероятность потери аллеля /> во втором поколении(включая вероятность того, что он потерян уже в первом поколении):

       />

Итак, более половины мутаций будут потеряны потомками за два поколения,Можно рассчитать вероятность потери мутации и в последующих поколениях.Тенденция понятна. Большинство мутаций будет утеряно в течении несколькихпоколений, даже, если некоторые из них благоприятны в борьбе за выживание. Приблизительноговоря, для вновь появившегося аллеля не столь опасна вероятность гибели (вмодели возможность гибели не учитывалась). Гораздо страшнее потеряться припередаче в следуюшему поколению. 

Давлениеповторных мутаций

  Мы проследили за судьбой единичной мутации и убедились, что вероятностьпотери мутировавшего аллеля с ростом номера поколения растет. Однако, в каждомновом поколении вновь возникают мутации. Темп мутирования при постоянныхусловиях для каждого локуса из поколения в поколение остается достаточностабильным.

  Пусть /> - темпмутирования, т.е. вероятность замены аллеля /> на/> в следующем поколении.Обозначим через /> и /> соответственно частотыаллелей /> и/> в /> -ом поколении. Тогда вследующем поколении частота аллеля /> увеличиваетсяна /> за счет уменьшения частотыаллеля /> на />:

            />,  />.

Из первого уравнения получаем />.Поскольку />, то />. Вследствие малостивеличины /> имеем /> и  />. При /> частота />, т.е. ростом номерапоколения все аллели /> превращаются в />. Этот процесс чрезвычайномедленный. Сделаем весьма естественное допущение, что />. Тогда для снижения частотыаллеля /> с 1 до 0.99 (аллель -мутантвстречается примерно у одной особи из ста)  требуется 1000 поколений. Если бымутации были единственным процессом, обуславливающим эволюционные изменения впопуляции, то эволюция протекала бы невероятно медленно. Это основной урок,который следует извлечь из рассмотренного примера.

  Мутации генов часто бывают обратимыми. Как только только аллельстановится довольно частым в популяции, следует учитывать следует учитыватьмутирование как к нему так и от него. Пусть /> -темпмутирования аллеля /> в />. Темп обратного мутированияобозначим через />. Уравненияэволюции имеют вид:

        />        

Состояние равновесияэволюционных уравнений:

  />, />.

Оно устойчиво. Действительно

          />.

Осталось сослаться на приведенное выше утверждение об устойчивостинеподвижных точек одномерных отображений. Впрочем, это слишком сложно. Поступимпо другому. Введем новую переменную />, или же/>. В результате подстановкиполучим:

                />.

Отсюда следует, что /> и /> при />. Приближенно />. Таким образом, скоростьсходимости к состоянию равновесия весьма не велика.

Взаимодействие отбора и мутаций

   В природе одбор и мутации протекают одновременно. Имеетсмысл изучить их совместное действие. Рассмотрим однолокусную популяцию саллелями /> и />. Предположим, что мутациипроисходят в гаметах (в половых клетках родительских организмов). Темпмутирования за одно поколение аллеля/> в аллель/> обозначим через />. Считаем, что />. Пусть /> и /> -частоты аллелей /> и /> в /> -ом поколении в моментпоявления его на свет. Относительные приспособленности генотипов /> , /> и /> обоэначим как />, /> и /> соответственно. Всоответствии с (16) и (17) (уравнение для отбора в менделевской популяции)эволюция для частоты аллеля  /> задаетсяодномерным отображением:

          />,                                    (24)

где

        />.  

В правой части (24) слагаемое /> -уменьшение частоты аллеля /> за счетмутирования в аллель />. Очевидно, длячастоты аллеля /> имеем />.

   Выше было показано, что /> длявсех />. Поскольку параметр />, правая часть отображения(24)  является также монотонно растущей функцией для  />. На основе этого факта вышебыло доказано, что все траектории одномерного отображения стремятся ксостояниям равновесия.

   Рассмотрим некоторые частные случаи. Пусть отбордействует против особей рецессивного гомозиготного генотипа />. Будем считать, чтоотносительные приспособленности генотипов /> и/> равны между собой и вышеотносительной приспособленности генотипа />.Положим: /> и />. Отображение (24)приобретает вид:

        />.                    (25)

Его неподвижные точки суть /> и />.  Второе состояниеравновесия существует только в случае  />.Для малой окрестности нуля имеем:

         /> 

Поскольку на интервале /> нетсостояний равновесия, то /> длявсех />. В результате, траектории сначальным условием />стремятся ксостоянию равновесия />, т.е. /> при />. Далее, />. Следовательно, /> для всех />. Траектории с начальнымусловием /> также стремятся  к этомусостоянию равновесия, которое оказывается глобально устойчивым. Напомним, чтоустойчивое состояние равновесия, для которого частоты обоих аллелей ненулевые,называется балансированным полиморфизмом. Выше было показано, что дляслучая, когда отбор действует против рецессивных гамет и отсутствуют мутации,полиморфизм невозможен (рецессивный аллель вытесняется из популяции). Еслирецессивный аллели /> летальны />, то значения равновесныхчастот суть /> и />. При достаточно типичномтемпе мутирования /> получаемравновесную частоту рецессивного летального аллеля />.Это достаточно высокая вероятность возникновения генетического заболевания ( всреднем три особи на тысячу).

   Если /> (отборпротив рецессивных гомозигот менее интенсивен нежели мутации), то состояниеравновесия /> отсутствует и отображение(25) имеет единственную неподвижную точку />,к которой,  естественно, сходятся все траектории. Таким образом, несмотря налучшую приспособленность обладателей аллеля />,засчет мутаций происходит вытеснение этого аллеля.

   Рассмотрим теперь случай, когда гомозиготный геннотип /> имеет самую высокую относительнуюприспособленность. Пусть />, />, где />. Преобразуем правую частьуравнение эволюции (24). Последовательно получаем />: 

         />

Далее,

        />

   Тем самым, отображение (24) приобретает вид:

        />.

Одна из неподвижных точек отображения, очевидно, />. Две другие определяются изуравнения:

        />.

Получаем:

  />, />.

Оба корня существуют поскольку /> .Здесь/>. Поскольку /> для />, то знак разности /> определяется знакомквадратного трехчлена />. Если />, то />. Если же />, то />. Наконец, />для />. (См. Рисунок.)Тем самым,при начальной точке /> траектории /> при />. Состояние  полиморфизма />, /> устойчиво (полиморфизмбалансирован). Соответственно, состояние равновесия /> неустойчиво.Если начальная точка/>, тосоответствующая траектория стремится к нулю. Однако, нужно заметить, что здесьмы выходим за рамки применимости модели. При больших концентрациях аллеля /> нужно учитывать мутации оталлелей /> к аллелям /> .

/>

Миграции

Миграции, или поток генов возникают, когда особи однойпопуляции перемещаются в другую и скрещиваются с членами второй популяции.Поток генов не меняют частоты аллелей у вида в целом. Однако, частоты могутменяться  в локальных популяциях, если исходные частоты различны у старожилов ипришельцев.

Рассмотрим простейшую модель, описывающую локальнуюпопуляцию, в которую с определенной частотой мигрируют особи из окружающейпопуляции и скрещиваются со старожилами. Предположим, что частота аллеля /> в окружающей популяциипостоянна и равна />. Пусть /> -вероятность обнаруженияпришельца среди особей текущего поколения (доля мигрантов). Эта вероятностьхарактеризует интенсивность миграции. Считаем, что доля пришельцев для всехпоколений одна и та же.

   Обозначим частоту аллеля /> длялокальной популяции через />. Тогдачастота для следующего поколения суть:

                   />.

Здесь /> -вероятностьтого, что гамета /> -ого поколенияявляется старожилом и обладает аллелем />.Соответственно, /> -вероятностьтого, что гамета является пришельцем и имеет аллель />.Положим: />. В результате получим:

                    />,

                     />.

Поскольку />, то тос ростом номера поколения /> и />. Частота аллеля />в локальной популяцииуравниваетсяс его частотой во внешней популяции. Полученную формулу можноиспользовать для оценки интенсивности потока генов. Рассмотрим пример.

   В США потомство от смешанных браков между белыми итемнокожими принято относить к темнокожему населению. Следовательно, смешанныебраки можно рассматривать как поток генов из белой в темнокожую популяцию.Частота аллеля />, контролирующегорезус фактор, у белого населения США составляет />.В африканских племенах, от которых происходит современное темнокожее населениеСША, частота этого аллеля />. Предкисовременных темнокожих США были вывезены из Африки примерно /> лет назад (около /> поколений), следовательнона данный момент />. Частота аллеля /> у современного темнокожегонаселения США />. Получаем:

                   />.

                    />,/>.

Число />-вероятностьтого, что данный аллель не являлся мигрантом ни в одном из десятипредшествующих поколений. Тем самым, современное темнокожее население СШАнаследовало около /> генов от своихафриканских предков, а /> генов получило отбелых предков. Неудивительно, что темнокожие американцы по внешнему видусущественно отличаются от африканцев. Отметим, что число /> примерно соответствуетпроценту смешанных браков.

   Приведенные вкладки носят приближенный характер. Если ваналогичных расчетах использовать частоты других аллелей, то получатсянесколько другие результаты. Кроме того, интенсивность потока генов в разныхрегионах США различна. Однако, тенденция к выравниванию частот аллелей междутемнокожим и белым населением сохраняется.

   Рассмотрим островную модель Райта. Эта модельучитывает как миграции, так и процессы отбора. Она описывает популяцию аллелей /> и />, которая состоит из /> субпопуляций. Обозначимчерез />, где />, доли субпопуляций(вероятности того, что что выбранный аллель принадлежит /> -ой популяции). Будемсчитать, что эти доли из поколения в  поколение неизменны. Субпопуляции связанымежду собой меграционными процессами. Непосредственно после появления на светнового поколения из каждой субполяции с вероятностью /> аллели (их носители)совершают путешествие в некий “общий котел” аллелей (внешний мир). Считаем, чтовероятность /> миграции для всехсубпопуляций одна и та же. В “общем котле” аллели перемешиваются, “забывают” освоем “географическом” происхождении и мигрируют в субпопуляции. Пустьвероятность обнаружить вернувшихся путешественников (доля мигрантов) для всехсубпопуляций одна и та же и равна />, т.е.совпадает с вероятностью исхода юных аллелй из субпопуляций. Далее, всубпопуляциях начинается процесс отбора. Он происходит на уровне аллелей (длягенотипов имеет место отбор геометрического типа). Пусть /> и /> -вероятности того, что в /> -ой субпопуляциисоответственно аллели /> и /> доживают до этапаразмножения (эти числа также называются коэффициентами отбора).

   Получим эволюционные уравнения. Пусть /> и /> /> -частотыаллелей /> и /> в /> -ой субпопуляции в моментпоявления на свет /> -ого поколения.Средние частоты аллелей /> и /> во всей популяции в моментрождения />  -ого поколения суть:

                     />,/>.          (26)

Эти же числа -частоты аллелей в “общем котле”. Дляпроизвольной /> -ой субпопуляции послезавершения миграционных процессов имеют место следующие частоты аллелей /> и />:

           /> , />.

Полная вероятность того, что после завершения миграции в /> -ой субпопуляции аллель />  -ого поколения доживет доэтапа размножения определяется следующим образом:

            />.                    (27)

Используя формулу Бейеса (теорема гипотез) получим частоты /> и /> в /> -ом поколении для /> -ой субпопуляции к моментуначала этапа размножения:

    />, />.

Такие же частоты имеют гаметы />  -огопоколения и вновь появившиеся аллели /> и /> следующего />  -ого поколения. Тем самым,получаем эволюцинные уравнения для частот:

           />,      (28)

            />.       (29)

где /> -номерасубпопуляций. В (28), (29) средние частоты /> и/> заданы формулами (26), анормировочные коэффициенты /> -формулами(27). Отметим, что отображение (28), (29) не меняет вид после замены /> и />. В связи с этим положим /> и />, где />. Если />, то аллель /> имеет преимущество в борьбеза существование перед аллелем />. Если же/>, то преимущество — зааллелем />. Коэффициент /> легко преобразовать к виду:

             />.

   В результате формулы (28) приобретают вид:

/>    />,   (30)

Пусть во всех субпопуляциях отбор не происходит, т.е. />. Используя (30) для среднейчастоты аллеля />получаем:

              />

Средние частоты аллелей сохраняются. Из (30) получаем, что сростом номера поколения частоты />. Результат естественен: миграция выравнивает частоты.

   Предположим, что во всех субпопуляциях отбор действуетпротив аллеля />, т.е. />. Предположим, что в /> -ом поколении хотя бы дляодной субпопуляции частота аллеля /> меньшеединицы. Очевидно, что  и средняя частота аллеля />.Тогда для всех субпопуляций  получаем: />.В этом случае из (30) следует, что />. Длясредней частоты выполнено неравенство />,которое является строгим, пока по крайней мере в одной субпопуляции частотааллеля /> не равна единице.Последовательность /> монотонно растет.Она ограничена, а, следовательно, имеет предел. В предельной точке приращениянет, а это возможно только, если для всех субпопуляций />. Тем самым, происходитповсеместное вытеснение аллеля />. Вслучае, когда отбор действует против аллелей /> (т.е./>), совершенно аналогичныерассуждения показывают, что из популяции вытесняется аллель />.

   Направление отбора в разных субпопуляциях может бытьразличным -числа /> имеют разные знаки.В этом случае проверка сходимости итерационного процесса (30) представляетсобой не простую задачу. Для равновесных частот /> и/>( неподвижных точекотображения) получаем систему связанных между собой уравнений:

        />.                    (31)

Рассмотрим два частных случая. Пусть параметры /> малы. Смысл допущениязаключается в том, что влияние миграции более существенно, чем процесс отбора.Уравнения (31) перепишем в виде:

         />.                       (32)

Отбрасывая малые слагаемые, приближенно получим: либо />, либо />. Второй вариант невозможент.к. />. Из (32) с точностью дослагаемых порядка /> получаем:

          />.

Поскольку />,получаем, что либо />, либо />, или же /> удовлетворяет соотношению:

           />.                                                  (33)

Заметим, что правая часть уравнения -монотонно растущаяфункция от />. Действительно, для тех />, где />, сдагаемые /> монотонно убывают.Наоборот, если />, тосоответствующие слагаемые монотонно растут. Пусть />,т.е. отбор интегрально действует против аллелей />.Тогда при /> правая часть уравненнияположительна. Она положительна при всех />,и уравнение (33) не имеет корней для />. Если же/>, т.е. отбор интегральнодействует против аллелей />, тозеркальные рассуждения показывают, что уравнение также не может иметь состоянийравновесия. Тем самым, при интенсивной миграции один из аллелей />, или /> вытесняется из популяции.Какой конкретно аллель вытесняется, определяется знаком величины  /> (если она положительна, тоаллели />имеют преимущество, и,наоборот, если она отрицательна, то  преимущество принадлежит аллелям />). Прогнозы модели полностьюсогласуются с биологическим смыслом.

   Пусть теперь />.Перепишем уравнения (31)  в виде:

        />.

Каждое из  имеет два корня:

    />.

Обратим внимание, что полученные формулы не задают в явномвиде решение системы (31), поскольку в правых частях фигурирует средняячастота />, которая сама выражаетсячерез />. Упростим формулу длякорней. Деля числитель и знаменатель дроби на />  ипренебрегая слагаемыми порядка /> и /> по отношению к слагаемымпорядка />, последовательно получим:

       />,

       />,

       />.

Здесь использовано то, что /> для/>. Для /> получаем: />. В свою очередь, для /> получаем: />. Найдем среднюю частотуаллеля />. Пусть /> для />  и /> для />. Тогда, усредняя частоты всубпопуляциях, получим: 

        />.

Отсюда следует, что

        />.

Средняя частота аллеля /> найдена.Тем самым, найдены и частоты аллелей /> всубпопуляциях. В тех субпопуляциях, где отбор действует против аллелей />, частоты аллелей /> близки к единице. Наоборот,если отбор действует против аллелей />, ихчастоты близки к нулю. Предсказания модели полностью согласуются сбиологическим смыслом.

Дрейф генов

   Дрейф генов -это случайныеотклонения частот аллелей от теоретически ожидаемых, возникающие в результатенедостаточного объема выборки. Такие явления часто называют ошибками выборки.Дрейф генов постоянно происходит в популяциях, поскольку их численность всегдаконечна. Дополнительно заметим, что правильное представление о численностипопуляции дает не общее число особей, а число особей дающих начало следующемупоколению. Действительно, только они дают вклад в генофонд следующегопоколения.

   Будем рассуждать в терминахаллелей, не переходя к генотипам. Рассмотрим популяцию аллелей /> и />. Пусть априорно их частотысуть /> и />. Случайным образомсформируем выборку из /> аллелей, которыеоставят потомство. Пусть /> -числоаллелей /> в выборке. Согласно теоремеМуавра -Лапласа вероятность /> события />, где />, стремится при /> к числу />. Здесь /> -нормальное распределение.В частности, если />, то />. Для эмпирической частоты /> аллеля /> в выборке получаем оценку: />, которая выполнена свероятностью />. Поскольку />, то />. Чем длиннее выборка, темэмпирическая частота ближе к априорной. Например, при /> получаем />. Наоборот, при /> эмпирическая частота аллеля/> может принимать лишь одноиз трех значений />, т.е.эмпирическая частота в общем случае далека от априорной.

   Рассмотрим следующуюмодельную ситуацию. Пусть для родителей, давших жизнь первому поколению, аллели/> и /> наблюдались с априорнымичастотами /> и />. Начиная с нулевогопоколения случайным образом формируется выборка из /> аллелей,которые дают начало следующему поколению. Выборку назовем эффективнойпопуляцией, а ее длину — эффективной численностью. Будем считать, что изпоколения в поколение эффективная численность /> неизменна.Допустим еще, в момент появления на свет нового поколения общая численностьпопуляции становится значительно больше />.При этом частоты аллелей в новом поколении (до формирования эффективнойпопуляции) совпадают с частотами эффективной популяции предыдущего поколения.

   Будем говорить, чтоэффективная популяция находится в состоянии />,если она содержит ровно /> аллелей />. Для состояния />частота аллелей />а эффективной популяции суть/>. В любом поколении эффективнаяпопуляция находится в одном из /> -омсостояний />. Рассмотрим эффективнуюпопуляцию /> -ого поколения. Пусть онанаходится в /> -ом состоянии. Вероятностьтого, что в следующем /> -ом поколенииэффективная популяция будет находиться в состоянии /> /> суть

                 />.                     (34)

Обратим внимание, что /> и /> для всех />, а также /> и /> для всех />. Таким образом, если в /> -ом поколении популяцияоказывается в состояниях /> или />, то в дальнейшем онаостается в эти состояниях. Пусть эффективная популяция  /> -ого поколения находится всостояниях /> с вероятностями />. Используя формулу полнойвероятности, получаем вероятности

                 />                                      (35) 

того, что эффективная популяция/> -ого поколения окажется всостоянии /> />.Введем последовательность векторов /> вероятностейсостояний эффективных популяций последовательных поколений и матрицу />. Тогда сотношения (35)перепишутся в виде:

                   />.                                              (36)

Оказалось, что рассматриваемаясистема обладает следующим свойством. В любой дискретный момент времени онаможет находиться в одном из /> -омсостояний.  Если в /> -ый дискретный моментвремени для нее известны вероятности нахождения в состояниях />, то однозначно вычисляютсявероятности обнаружить систему в этих состояниях в следующий момент времени.Такие системы называются цепями Маркова. Матрица />называетсяматрицей переходных вероятностей.

Как уже отмечалось, из формул(34) для элементов матрицы /> следует,что /> и />. Рассматривая первую ипоследнюю строки уравнений (36) получаем:

           />,

       />.

Эти неравенства строгие, покапо крайней мере одно из чисел /> для />. Тем самым,последовательности /> и /> монотонно растут. Посколькуони ограничены, то имеют пределы: /> и /> при />. В предельной точкеприращения нет, поэтому /> для />. Полученные результатыозначают, что в пределе  в популяции остается либо аллель />, либо аллель />. Действительно, вероятностьсобытия, что в популяции присутствуют оба аллеля равна нулю.

   Вычислим значения />   и />. Рассмотрим математическоеожидание числа аллелей /> в /> -ом эффективном поколении:

           />

Таким образом, имеет местоважнейшее соотношение для математического ожидания:

            />,                                  (37)              

Отметим, что цепи Маркова, длякоторых выполнено данное соотношение, называются мартингалами.  (Совершеннонаивно интерпретировать (37), как то, что в среднем число аллелей сохраняется,т.к. один из аллелей вытесняется из популяции.)

   Напомним, что для родителей,давших начало нулевому поколению, аллели /> наблюдалисьс априорной частотой />. Следовательно,математическое ожидание числа аллелей />внулевом поколении суть />. В предельномсостоянии математическое ожидание равно />.В результате получает вероятность /> события,что из популяции будет вытеснен аллель /> и,соответственно, будет фиксирован аллель />.

   Сделаем следующее замечание.Пусть эффективная популяция нулевого поколения оказалась в состоянии />, т.е. число аллелей /> равно />. Тогда вероятность фиксацииаллеля /> будет равна />. Таким образом, результатыопыта позволяют уточнить априорную вероятность.

   Можно вычислитьматематическое ожидание числа поколений, по прошествии которого один из аллелейбудет вытеснен из популяции. Оказывается, что это число />  задается формулой:

                     />,

где /> -априорнаячастота аллеля />у родителей,давших начало нулевому поколению.

   Кумулятивные эффекты, илиэффекты накопления изменений в процессе дрейфа генов изучались экспериментально.Питер Ф. Бьюри работал со 107 изолированными популяциями мух -дрозофил. Вкаждой из них случайным образом отбиралось 8 самцов и 8 самок, которые давалиначало следующему поколению. Тем самым, эффективная численность популяциисоставляла 16 особей, или же 32 аллеля. В начале эксперимента все особи былигетерозиготны, т.е. априорные частоты аллелей были равны 0.5. Фиксация аллеля водной из популяций впервые произошла в четвертом поколении. Число популяций сфиксированными аллелями постепенно расло на протяжении 19 поколений. Затемэксперимент был прекращен. В 19 -ом поколении в 30 популяциях был фиксированодин аллель, а 28 популяциях -другой. Если бы эксперимент продолжался дальше,то в конце концов аллели были бы фиксированы во всех популяциях.  Для обоихаллелей число популяций, в которых они фиксированы, было бы одинаковым.Отметим, что математическое ожидание числа поколений, по прошествии которогоодин из аллелей фиксируется, для данного случая суть />.

   Если популяциямногочисленна, то фактор дрейфа генов оказывает весьма незначительное влияниена частоты аллелей по сравнению с процессами отбора, мутации и миграции. Длямаллых популяций, наоборот, дрейф генов существенен.

   Предельный случай дрейфагенов возникновение новой популяции, первоначально состоявшей лишь изнескольких особей. Такой процесс Эрнст Майр назвал эффектом основателя.Популяции многих видов, обитающих на океанических островах, в настоящеенасчитывают миллионы особей. Однако они происходят от нескольких, случайнопопавших туда особей. В результате ошибок выборки частоты аллелей у основателейновой популяции могут существенно отличаться от частот аллелей в популяции, изкоторой произошли основатели. Это может наложить отпечаток на дальнейшуюэволюцию.

   Случайные изменения частоталлелей возникают также в случае, если популяция в своем развитии проходит“бутылочное горлышко”. Когда природные условия существования становятсянеблагоприятными, численность популяции резко сокращается. В дальнейшемпопуляция может восстановить свою численность. Во время прохождения“бутылочного горлышка” частоты аллелей могут сильно измениться вследствиедрейфа. В дальнейшем эти изменения сохраняются на протяжении поколений.Естественно, особенно они заметны, если популяция находится в изоляции, т.е.отсутствует миграция генов извне. Известны сообщества такого рода вчеловеческом обществе.

Часть 2Математические модели нейронных систем

   Изучение нейронных систем-одно из самых романтических направлений научных исследований, посколькунейронные системы присущи как человеку, так и животным. Самая совершеннаяинтеллектуальная система -человеческий мозг. Никакой компьютер в настоящеевремя не может воспроизвести ее феномен. Более того, даже поведение такихотносительно простых организмов, как  кальмары, в настоящее время в полной мереневозможно смоделировать на компьютере. Законы функционирования отдельныхэлементов нервной системы в целом не плохо изучены. Однако, законыфункционирования ассоциаций нельзя свести законам поведения отдельныхэлементов. На самом деле об эффектах, обусловленных коллективным поведениемнейронных популяций, известно мало. Понятны некоторые самые общие принципы.Например, нейронные системы способны адаптироваться к меняющимся условиям, т.е.им не нужны жесткие программы. Одновремено, последние, хотя бы в формерефлексов, присутствуют в нервной системе. Экспериментальное изучение эффектовколлективного поведения нейронных систем затруднено. Эти системы слишком сложноустроены. Так в мозге человека и животных каждый нейрон находится подвоздействием тысяч других нейронов и, соответственно, влияет на тысячинейронов. Всего же по современным оценкам в мозге порядка миллиарда нейронов. Огромное значение имеет математическое моделирование, как метод косвенногоисследования. Оно помогает понять, какие процессы могут происходить в нейронныхпопуляциях. Затем уже можно пытаться обнаружить соответствующие явленияэкспериментально. Модели различаются в зависимости от целей моделирования.Некоторые модели достаточно адекватно в деталях описывают  поведение отдельныхнейронов и помогают понять закономерности их функционирования. Они же являютсябазовыми для моделей малых нейронных популяций. Для описания больших популяцийиспользуют упрощенные модели нейронов. Упор делается на изучение эффектовколлективного поведения. Результаты моделирования используются как внейрофизиологии, так и в технике. Уже сейчас выпускаются нейронные платы. Покаих возможности не велики. Они используются, например, в обработке изображений,а также при решении некоторых экономических задач. Следует отметить, что сейчасвсе задачи, которые можно решить с помощью нейронных плат, в принципе можнорешить и с помощью обычного компьютера.  Однако, нейронные платы увеличиваютбыстродействие. Перспективным считается направление, связанное с использованиемнейронной техники для проведения вычислений. Ряд вычислений на нейроподобныхсистемах может проводиться нетрадиционным способом -путем имитации явлений. 

Возбудимые системы

   Нервная клетка, или нейронявляется структурной единицей нервной системы  живых организмов. Индивидуальныеграницы нейрона, как и любой другой клетки, определяются клеточной мембраной. Влюбой клетке существует разность потенциалов между содержимым клетки-цитоплазмой и внеклеточной средой. Мембрана поляризована. Ее внутренняяповерхность заряжена отрицательно по отношению к внешней. Разность потенциаловназывают мембранным потенциалом. Его величина составляет несколько десятковмилливольт. Причина возникновения мембранного потенциала -неравенствоконцентраций ионов в цитоплазме и в тканевой жидкости. Это обусловлено тем, чтоклеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью для различных ионов.

   Живые организмы, все клеткии, в частности, нейроны обладают раздражимостью -способностью реагировать наразличного рода воздействия. Реакции насят сложный, комплексный характер, новсегда сопровождаются изменением электрического заряда мембраны. Воздействия,вызывающие реакции, называются раздражителями, или стимулами. Хотя живыеорганизмы состоят из клеток, реакции организма в целом не сводятся к реакциямотдельных клеток. Напомним универсальное правило: закономерности системы немогут быть сведены к закономерностям отдельных элементов.

   Нервные клетки и некоторыеткани (мышечная, железистая) специально приспособлены к осуществлению быстрыхреакций на раздражение. Такие клетки и ткани называются возбудимыми, а ихреакция -возбудимостью. Клетки при возбуждинии переходят из состоянияфизиологического покоя в состояние активности. В частности, нервная клеткагенерирует один, или несколько электрических импульсов. Это связано с тем, чтопри возбуждении проницаемость мембраны для ионов резко увеличивается. Возникаютионные токи, что естественно приводит к изменению разности потенциалов наповерхности мембраны. Это изменение мембранного потенциала называетсяпотенциалом действия. Генерируемые нервными клетками импульсы также называютсяспайками. Группы, тесно следующих друг за другом спайков, называются пачками,или берстами. Амплитуды спайков относительно стабильны для для каждого типанейронов, поэтому часто говорят, что нейрон реагирует на раздражение по закону“все, или ничего”.

   Нервное возбуждение-распространяющийся процесс. Возникнув в одном, или нескольких нейронах, онопередается другим клеткам. Проведение возбуждения обусловлено тем, чтопотенциал действия, возникнув в одной клетке, становится раздражителем длясвязанных с ней клеток. То же самое относится к другим возбудимым тканям,например, к сердечной мышце. Согласно наиболее распространенной в настоящеевремя точки зрения считается, что “сообщения” в нервной системе передаются ввиде импульсов “все, или ничего” в форме частотного кода.

   Обсудим природу мембранногопотенциала. Мембрана, отделяющая цитоплазму нейрона от межклеточной среды,состоит в основном из липидов -жироподобных веществ. В нее встроены белковыемолекулы. Некоторые молекулы пронизывают липидный слой насквозь, а другиепогружены лишь до сердцевины (своеобразные ворсинки). Некоторые белки выполняютроль каналов, осуществляющих транспорт ионов через мембрану. Другие -служатрецепторами, позволяющими нейрону реагировать на поступающие от других нейроновпотенциалы действия.

   Механизмы переноса ионовчерез мембрану делятся на два класса: пассивный и активный транспорт. Пассивныйтранспорт не требует затрат энергии. Он определяется двумя факторами. Диффузияспособствует выравниванию концентрации растворов. Носители зарядов -ионыперемещаются под действием электрического поля. При активном транспорте за счетхимической энергии, освобождающейся при окислении аминокислот, можетосуществляться перенос ионов как в области с более высокой их концентрацией,так и против электрических сил.

   Закономерности пассивноготранспорта опираются на некоторые положения электрохимии. Как уже говорилось,мембраны биологического происхождения обладают избирательной проницаемостью.Одни ионы достаточно легко диффундируют через них. Для других ионов мембраныпрактически непроницаемы. Рассмотрим на примере положение об электрохимическомравновесии. Пусть в сосуд /> сраствором /> помещена полость />, ограниченная мембраной,где также находится раствор />.Обозначим через />и /> концентрации раствора всосуде и в полости. Предположим, что мембрана проницаема для ионов /> и непроницаема для ионов />. Пусть концентрация расворав сосуде ниже, чем в полости, т.е. />. Тогдаионы калия будут переходить из полости в сосуд, поскольку диффузия стремитсявыровнять концентрации. В полости образуется относительный дефицит положительнозаряженных ионов и она заряжается отрицательно. Течнее, отрицательный зарядсосредотачивается на внутренней поверхности мембраны. Наоборот, внешняяповерхность мембраны заряжается положительно. Электрическое поле направленотак, что диффузия положительных ионов /> будетзатруднена. в результате при некоторой разности потенциалов />между внутренней и внешнейповерхностью мембраны диффузия ионов вообще прекратится. Величина /> называется равновеснымэлектрохимическим потенциалом. Она вычисляется по формуле Нернста:

                    />,                           (1)

где /> -универсальнаягазовая постоянная, /> -абсолютнаятемпература, /> -число Фарадея, /> -заряд иона.

   Пусть />  текущее значениемембранного потенциала. привлечем некоторые положения теории электрическихцепей. Мембрана является диэлектриком (изолятором)  и поэтому обладаетемкостью. Ток />, текущий череземкость и напряжение /> (оно жемембранный потенциал) связаны соотношением: />,где коэффициент пропорциональности /> называетсяемкостью. Отметим, что в некотором смысле ток, текущий через мембрану, являетсяфиктивным. Он не сопровождается переносом зарядов. Согласно закону Нернстамембрана является источником напряжения />.Ток />, текущий через источникнапряженим />, связан с напряжением /> на его полюсах  формулой: />. По закону Кирхгофа сумматоков равна нулю: />. Таким образом,получаем дифференциальное уравнение:

                            />.                            (2)

Проведем тривиальный анализуравнения (2). Перепишем его в виде:

                            />.

Отсюда получаем:

               />.

Таким образом, по экспонентемембранный потенциал /> при  />.

   Сделаем ряд замечаний. Прианализе уравнения (2) ы предполагали, что коэффициенты /> и /> не зависят от />. Действительно для мембраныемкость практически постоянна. Однако, проводимость /> естьфункция от />. Проведенный анализсправедлив лишь при малых отклонениях /> отравновесного значения />.

   Пусть теперь дополнительно к/> в полости и в сосудеприсутствует />, концентрации которого вполости и в сосуде различны. Ионам /> отвечаетсвое равновесное значение />.Натриевый ток /> связан смембранным потенциалом /> соотношением: />. Привлекая снова законКиргофа, получаем:

                    />.                 (3)

Теперь в силу (3) равновесноезначение мембранного потенциала суть:

                     />.

   Одна из первых гипотез оприроде мембранного потенциала была высказана в 1902 г. Бернштейном, которыйиспользовал положения электрохимии. Он предположил, что предположил, чтоконцентрация ионов /> в клетке выше,чем во внеклеточной среде. Вследствие этого ионы /> диффундируютиз клетки. Образуется их относительный дефицит положительных ионов внутриклетки и внутренняя поверхность мембраны заряжается отрицательно. Тем самым,потенциал покоя определяется равновесным электрохимическим потенциалом дляионов />. Далее, Бернштейнпредположил, что в жизни нейрона иногда наступает особый момент -состояниевозбуждения, когда на короткое время мембрана становится проницаемой и длядругих ионов, в частности, для натрия и хлора. В результате притока внутрьклетки положительных ионов величина мембранного потенциала падает, а затем,после восстановления избирательных свойств мембраны, снова входит в норму. Таквпервые была объснена генерация спайка.

Натриево — калиевый цикл

   Гипотеза Бернштейна хорошообъясняла многие известные физиологам того времени факты. В частности,зависимость потенциала покоя от концентрации калия в межклеточной среде, атакже от температуры. Однако в то время гипотезу нельзя было подвергнутьэкспериментальной проверке. В распоряжении исследователей не было методикинепосредственного изменения мембранного потенциала и концентраций ионов.Гипотеза Бернштейна вызывала массу споров.

   Ситуация изменилась послесообщения английского зоолога Дж. Юнга, сделанного в 1936 г. Он обнаружил, чтодлинные тяжи у кальмаров и каракатиц являются не кровеносными сосудами, как этосчиталось ранее, а необычайно толстыми аксонами (отростками нервных клеток).Они получили название гигантских аксонов и стали естественным объектом дляизучения мембран. Диаметр аксонов достигает 1 мм и дает возможность вводить вних электроды и капилляры. В результате можно измерить как мембранныйпотенциал, так и концентрацию внутриклеточного раствора.

   Выяснилось, что мембраннаятеория Бернштейна в целом верна, хотя и нуждается во внесении ряда существенныхдополнений и изменений. В частности верным оказалось утверждение, что потенциалпокоя обусловлен в основном электрохимическим потенциалом ионов />. Наоборот, согласно теорииБернштейна в точке максимума потенциала действия (спайка) мембранный потенциалдолжен быть равен нулю (ток ионов прекращается, когда напряжение равно нулю).Однако, английские физиологи А. Ходжкин и А. Хаксли в 1939 г. показали, что намаксимуме потенциала действия мембранный потенциал не уничтожается, а меняетзнак. Внешняя поверхность мембраны заряжается положительно по отношению квнутренней. Явление получило название “овершут” и не имело объяснений врамках теории Бернштейна. Оно связано с неравномерным распределением ионовнатрия. Оказалось, что концентрация ионов /> внутриклетки примерно в десять раз ниже чем в межклеточной жидкости. В начале спайкаионы натрия под действием электрического поля и концентрационного градиентаустремляются из межклеточной среды в клетку (в клетке их концентрация ниже, авнутренняя поверхность мембраны заряжена отрицательно по отношению к внешней).В этом гипотеза Бернштейна оказалась верной. После смены знака мембранногопотенциала ионы натрия продолжают перемещаться в клетку только под действиемконцентрационного градиента. Мебранный потенциал на максимуме овершутаприближается к равновесному электрохимическому потенциалу для ионов />. В дальнейшем пронуцаемостьмембраны для ионов натрия падает и активируется проводимость для ионов колия,которые движутся из клетки, где их концентрация выше. Ионы калия уносят изклетки положительный заряд. Внутренняя поверхность мембраны заряжаетсяотрицательно. Этот натриево -калиевый цикл ниже будет рассмотренподробнее.

   В течение цикла ионы натриязаходят в клетку, а ионы калия ее покидают. Такое замещение должно выравниватьконцентрации ионов. Казалось бы, что после ряда циклов нервная клеткане должнагенерировать спайков (концентрации ионов внутри и вне клетки уравняются). Вдействительности это не так. Неравномерное распределение ионов внутри и внеклетки поддерживается активным транспортом ионов. Механизмы, осуществляющиетранспорт ионов через мембрану в сторону повышенной концентрации, называютсямембранными насосами (помпами). Они потребляют энергию, которая освобождается врезультате окисления аминокислот.

Наиболее изучен натриевыйнасос. Он выводит ионы /> из клетки иодновременно транспортирует ионы /> внутрьклетки. Этот процесс включает в себя обязательный обмен двух ионов /> во внешней среде на трииона /> в клетке (если удалить изсреды ионы  />, то ионы /> из клетки выводиться уже небудут). Если мембранный потенциал отрицателен (внутренняя поверхность мембранызаряжена отрицательно), то натриевый насос выполняет электрическую работу,выводя из клетки суммарно один положительный заряд. Натриевый насос действуетизбирательно. Например, он не способен переносить ионы лития. Молекулярныймеханизм активного транспорта в настоящее время до конца не ясен.

   Натриевый насос — один изглавных механизмов, благодаря которому внутри клетки поддерживается избыточнаяпо сравнению с внешней средой концентрация ионов /> инедостаточная, примерно в десять раз меньшая, чем во внеклеточной жидкости,концентрация ионов />.

   Для исследования процессагенерации спайка А.Ходжкиным и А.Хаксли был разработан оригинальный прием,который называется методом фиксации потенциала. Внутриклеточно водятсяэлектроды и используется система с обраной связью, позволяющая позволяющаяподдерживать мембранный потенциал на любом заданном уровне. Тем самым, можноимитировать различные фазы потенцила действия, как-бы “замораживая” его.Система позволяет измерять ионные токи. Изменяя ионный состав среды (так жечерез микрокапилляры меняют состав внутриклеточной жидкости) можно можноитентифицировать ионы, которые обуславливают ток. Исследования обнаружили, чтодаже пассивный транспорт ионов (в соответствии с градиентом концентраций инаправлением электрического поля) подчиняется специфическим закономерностям.Для их объяснения А.Ходжкиным и А.Хаксли была высказана гипотеза о наличии вмембране специальных ионных каналов, служащих для их транспортировки.

   При положительном отклонениимембранного потенциала от потенциала в состоянии покоя (значение потенциалауменьшается по абсолютной величине) активируются, т.е. открываются каналы для />, пропускающие эти ионывнутрь клетки. Ионы /> движутся всоответствии с направлением электрического поля, причем в область с меньшейконцентрацией. Каналы играют роль селективных (избирательных) фильтров,пропускающих ионы />и непроницаемыхдля других ионов. Механизмы, приводящие к открытию и закрытию каналов,называются воротами. При деполяризации (уменьшении абсолютной величинымембранного потенциала) открываются активационные так называемые /> -ворота для натриевыхканалов. Чем силнее деполяризована мембрана, тем больше /> -ворот открыто, что в своюочередь уделичивает деполяризацию. Процесс открытия ворот протекаетлавинообразно.

   При относительно длительнойдеполяризации натриевые каналы инативируются. Срабатывают так называемые /> -ворота, которые блокируютканалы через время порядка 1 мсек после открытия /> -ворот.В 1980 г. Ф. Сигворс и Э. Неер зарегистрировали токи через единичные натриевыеканалы. Оказалось, что они подчиняются закону “все или ничего”, Открываютсяпрактически мгновенно, а через время около 1 мсек. так же практически мгновеннозакрываются. Ионные каналы представляют собой молекулы бека, вкрапленные влипидный слой мембраны.

   В районы максимума пикапотенциала действия большинство натриевых каналов инактивируется, т.е.закрываются /> -ворота. Встает вопрос:каким образом мембранный потенциал возвращается к исходному уровню -состояниюпокоя? Экспериментально А. Ходжкин и А. Хаксли обнаружили, что с некоторымзапаздыванием по отношению к началу натриевого тока возникает калиевый ток.Ионы калия начинают покидать клетку, поскольку активируются калиевые каналы.Гипотеза связывает это с открытием так называемых /> -ворот.Ионы калия движутся в область с меньшей концентрацией (пассивный транспорт).При этом в районе овершута (мембранный потенциал положителен) движениеосуществляется в соответствии с направлением электрического поля. Калиевый ток уноситиз клетки (точнее с внутренней поверхности мембраны) отрицательный заряд.Мембрана снова поляризуется.

   Считается, что в отличие отнатриевых каналов, для калиевых каналов нет инактивационных ворот.Активационные /> -ворота самизакрываются, когда мембрана возвращается к уровню потенциала покоя(реполяризуется).

   Важна отметить, чтоколичество ионов, которое проходит через мембрану при одиночном потенциаледействия, практически не вызывает изменения внутриклеточных концентраций ионов.Исключение могут составлять лишь мельчайшие нервные клетки. По некоторымоценкам при одном потенциале действия содержание /> внутригигантского аксона кальмара изменяется всего лишь на /> от исходного. Еслиблокировать активные натриевые насосы каким-нибудь ядом, то аксон все равносможет сгенерировать несколько тысяч импульсов. Непосредственно активныйтранспорт не участвует в генерации спайков. Однако, он поддерживает на должномуровне концентрационные градиенты, наличие которых приводит к возникновениюпотенциалов действия.

   После описания механизмагенерации спайка, обратимся к системе уравнений, описывающей это процесс. Онапредложена А. Ходжкиным и А. Хаксли. 

Аксон Ходжкина — Хаксли

   Модель базируется наэлектрохимическом уравнении (3). Мембранный потенциал будем отсчитывать от егоуровня /> в состоянии покоя, т.е.положим />, или же  />. Аналогично введемобозначения для отсчитываемых от /> равновесныхэлектрохимических потенциалов /> и />. Ясно, что сохраняютсяразности: /> и />. В создании мембранногопотенциала кроме ионов />  и /> принимают участие и другиеионы, в частности, ионы />.Обозначим их суммарный электрохимический потенциал через />, соответственно />. В уравнение (3) длябаланса мембранных токов следует добавить слагаемое />.Данный ток называется током утечки. Для гигантского аксона кальмара А.Ходжкиным и А. Хаксли были экспериментально найдены значения: /> мв, /> мвт, /> мвт.

   Электрохимическое уравнение(3) суть обыкновенное дифференциальное уравнение первого порядка. Как показановыше, его коэффициенты следует считать функциями от мембранного потенциала />. По биологическому смыслурешения уравнения ограничены на положительной полуоси />. Можно доказать, что всерешения такого уравнения монотонно стремятся к состояниям равновесия. Объяснитьв рамках одного электрохимического уравнения генерацию потенциала действияневозможно.

   Из приведенных вышепостроений следует, проводимости /> и /> следует считать функциямине только мембранного потенциала />, но ивремени. Нижеследующие построения А. Ходжкина и А. Хаксли во многом носятфеноменологический характер, т.е. не имееют под собой прочной теоретическойосновы и опираются на ряд допущений и догадок. Рассмотрим натриевуюпроводимость. Для описания ее зависимости от времени и мембранного потенциалаА. Ходжкин и А. Хаксли ввели две новые переменные /> и/>, которые характеризуютпроцессы активации и инактивации натриевых каналов. В интерпретации авторов /> -вероятность открытия /> -ворот, /> -вероятность закрытия /> -ворот, или же -отношениечисла открытых и закрытых ворот соответствующего типа к числу каналов наповерхности мембраны единичной площади. Авторы модели положили: />, где коэффициент /> был назван максимальнойнатриевой проводимостью. Предложенное А. Ходжкиным и А. Хаксли обоснование видазависимости в настоящее время выглядит искуственным. Методом подбора быливыписаны линейные обыкновенные уравнения первого порядка для переменных /> и />. При этом в уравнение для /> не входит переменная  />, а в уравнение для /> не входит />. Коэффициенты уравненийзависят только от мембранного потенциала />.Более менее убедительное обоснование необходимости именно такой зависимостиотсутствует.

   Для описания изменениякалиевой проводимости /> А. Ходжкиным и А.Хаксли была введена функция />. Онаинтерпретировалась как вероятность открытия /> -воротдля каливых каналов, т.е. как вероятность активации последних. Напомним, что погипотезе А. Ходжкина и А. Хаксли инактивационные ворота для каливых каналовотсутствуют. Авторы опытным путем подобрали линейное обыкновенноедифференциальное уравнение для /> иположили />. Коэффициенты уравнениязависят только от мембранного потенциала />.Коэффициент /> называется максимальнойкалиевой проводимостью.

   Относительно проводимости /> для тока утечки А. Ходжкини А. Хаксли предложили считать его постоянным: />.В результате для описания процесса генерации потенциала действия былапредложена система четырех уравнений, Первое из них -электрохимическоеуравнение для баласа мембранных токов токов: />.Напомним, что

                />,               />,              (4)

                />, />.                            (5)

 Второе и третье уравненияописывают соответственно процессы открытия /> изакрытия /> -ворот для натриевыхканалов. Наконец, четвертое уравнение отражает процесс открытия /> -ворот для калиевыхканалов. Система  уравнений Ходжкина -Хаксли имеет следующий вид:

     />,     (6)

     />,                                                                        (7)

      />,                                                                         (8)

      />,                                                                         (9)

где, напомним, />, />, />. В (7) -(9) функции />, />, />, />, />, /> положительны и непрерывны.Функции />, />, />  относятся к классу такназываемых сигмоидных функций, т.е. они монотонны обладают следующимисвойствами: />, />, /> при /> и />, />, /> при />. В работах А. Ходжкина и А.Хаксли указан их конкретный вид. Функции весьма сложно устроены. Реальносистема уравнений допускает только численное исследование. Ограничимся рядомзамечаний на качественном уровне, иллюстрирующих впечатления от численногоисследования. Входящие в систему (6) -(9) функции подобраны так, что выполненряд свойств. Она имеет устойчивое состояние равновесия />, где />, /> -положительны. Пусть />, />, />, />. Если значение /> не слишком велико, то всилу устойчивости состояния равновесия  с течением времени />. Существует такое пороговоезначение />, что при /> решения системы ведут себяпо другому. Первоначально /> убывает.Однако начинает расти величина />. Слагаемое/> уравнении (6) положительно,т.к. />, а /> близко к нулю. В результатепроизводная /> становится положительной.Мембранный потенциал начинает расти (момент начала генерации спайка). Вместе сним растет и величина />, что приводит кдальнейшему увеличению /> и ускорению роста/>. Однако, чуть позженачинает уменьшаться величина />. Этозамедляет рост />, тем более, чтоуменьшается разность />. Одновременнорастет величина />. Соответствующееслагаемое /> в уравнении (6)отрицательно, т.к. /> и />. Существует момент времени />, где />. Это точка максимумапотенциала действия. Значение мембранного потенциала /> относительно близко к />. После прохождения точкимаксимума значение производной /> определяетсязначением слагаемого /> и становитсяотрицательным. Скорость убывания мембранного потенциала на нисходящем участкеспайка меньше по абсолютной величине, чем скорость роста на восходящем участке.Нисходящий участок продолжительнее восходящего. В дальнейшем значение /> становится отрицательным, апосле этого />. Величины />, />, /> также стремятся к своимравновесным значениям. Процесс генерации спайка закончен.

   Особо подчеркнем значимостьфакта, что система (6) -(7) обладает пороговыми свойствами. Существует такоекритическое значение /> мембранногопотенциала, что при начальном отклонении мембранного потенциала /> с течением времени значение/>. Если же />, то через некоторое время(его называют скрытым, или латентным периодом) генерируется спайк. Мадельадекватно отражает пороговые свойства реального аксона. Если воздействовать намембрану кратковременным толчком деполяризующего тока (отклоняющего мембранныйпотенциал в положительном направлении), то после слабого воздействия мембранныйпотенциал возвращается в равновесное состояние. Вследствие достаточно сильноговоздействия спустя латентный период генерируется спайк.

   Обсудим еще одно свойствоаксона. Гигантские аксоны достигают длины нескольких десятков сантиметров.Мебранный потенциал на разных участках аксона может различаться.  Аксонпредставляет собой так называемую распределенную систему. Если подействовать нанекоторый участок аксона допороговым деполяризующим толчком тока, то мембранныйпотенциал на этом и некотором примыкаюшем к нему участке отклонится отравновесного состояния в положительном направлении. Такое отклонение называетсялокальным ответом. Возмущение с течением времени затухает, одновременно, каккапля, растекаясь по аксону. В результате локальные ответы, возникшие пристимулировании различных участков, могут накладываться друг на друга, т.е., какговорят, суммироваться по пространству. Если же на участок аксона повторноподается деполяризирующий ток, то новый локальный ответ накладывается напредыдущий. Говорят, что происходит временное суммирование. Локальные ответыградуальны. Их амплитуда зависит от силы стимула (точнее, силы -длительности).В случае, когда локальный ответ в результате суммации, или же после достаточносильного одноразового локального воздействия достигает порогового уровня,запускаются механизмы генерации потенциала действия. Зародившись локально,потенциал действия распространяется по аксону.

   Явление распространенияобъясняется следующим образом. Цитоплазма — электролит, а, следовательно,хороший проводник. Если между точками существуют ненулевые разностипотенциалов, то вдоль мембраны возникают токи (вблизи поверхности). Онинаправлены от точек с более высоким потенциалом к точкам, где он меньше, иподчиняются закону Ома. Вследствие этого потенциал на участках, прилегающих, кобласти генерации спайка, растет и достигает порогового значения. В результатеэти участки сами генерируют потенциалы действия. Процесс распространяется вдельаксона.

   Проведение нервных импульсовобладает важной особенностью. При “столкновении” они аннигилируют, т.е.уничтожаются. С помощью локального воздействия возбудим аксон в двух точках. Понему будут распространяться четыре импульса, два из которых движутся во встречныхнаправлениях. Данные импульсы встретятся и не пропустят друг друга. Это связанос тем, что мембрана обладает следующим свойством. Во время потенциала действияи некоторое время после его завершения она не реагирует на воздействие. Вчастности, после завершения спайка некоторое время не способна сгенерироватьнового потенциала  действия. Данное состояние называется абсолютнойрефрактерностью. Отметим, что постепенно абсолютная рефрактерность сменяетсяотносительной. Для того, чтобы инициировать потенциал действия в состоянииотносительной рефрактерности, нужно применить более мощный стимул, нежели всостоянии покоя.

   Для описания процессараспространения потенциала действия вдоль аксона А. Ходжкин и А. Хкслимодернизировали уравнение (6). Пусть /> -координататочки вдоль аксона, а /> -значениемембранного потенциала в этой точке. Используется закон Ома, согласно которомуток через сечение пропорционален градиенту напряжения (в одномерном случае-производной). Ток через сечение /> равен />, где направление выбрано всторону возрастания />, коэффициент /> -проводимость. Выделимучасток аксона, координаты точек которого заключены в интервале />. Суммарный ток черезсечения /> и /> равен />. Используя формулу Лагранжаполучим: />, где />. Через поверхность мембранывыбранного участка аксона проходят емкостной />,натриевый />, калиевый /> токи, а также ток утечки />. Пусть />. Суммарный мембранный токприближенно равен />. Привлекая законКирхгофа, получим: />. Используяприведенные ранее формулы (4), (5) для мембранных токов и устремляя /> к нулю, приходим куравнению:

             />                                 (10)

Его часто называют уравнениемаксона Ходжкина -Хаксли. В (10) функции />,/>, /> как и выше  подчиняются уравнениям(7) -(9).

   А. Ходжкин и А. Хаксли исследовали так называемые автоволновые решения системы уравнений, т. е.решения типа бегущих волн: /> (аналогичнодля />, />, />). Здесь параметр /> -скорость распространенияволны. После подстановки в (11) для /> получаетсяобыкновенное дифференциальное уравнение:

            />                         (11)

Система  (7) -(9), (11)исследовалась численно. Методом подбора было найдено значение скорости />, при которой системауравнений имела приемлемое по мнению авторов решение. Параметры полученного приисследовании системы уравнений распространяющегося потенциала действияоказались близкими к реально надлюдаемым в эксперименте.

   Скорость распространенияимпульса по гигантскому аксону относительно не велика (по сравнению саналогичными по назначению проводниками нервных импульсов у человека). Онарастет с увеличением диаметра аксона. Увеличение диаметров аксонов избралаприрода для высокоскоростного проведения импульсов у беспозвоночных. Однако,когда организму нужна не только быстрота реакции, но и огромное количествосвязей, гигантские аксона становятся не приемлимыми. Например, в зрительномнерве, где больше миллиона связей, для больших аксонов не хватило бы места.Длинные аксоны у человека и позвоночных животных покрыты достаточно толстымлипидным слоем -миелиновой оболочкой (точнее, они обвиты клетками содержащими ивырабатывающими миелин). В миелиновой оболочке присутствуют регулярнорасположенные разрывы, где мембрана аскона оголена. Разрывы называютсяперехватами Ранвье. Миелинизированные участки иеют длину порядка 1 -2 мм.Протяженность перехватов Ранвье около 1 мкм. Перехваты Равье способныгенерировать спайки. Миелинизиро-ванные участки обладают емкостью и омическимсопротивлением, но они не генерируют спайков. Импульсы по миелинизированнымучасткам рапространяются пассивно, т.е. с затратами энергии на омическоесопротивление и на перезаряд участка, предствляющего собой конденсатор(обратимые потери). Суммарно затраты энергии не велики.

   Рассмотрим миелинизированныйучасток, ограниченный двумя перехватами. Пусть левый перехват генерирует спайк.Возмущение (положительное) по миелинизированному участку передается правомуперехвату. Когда отклонение мембранного потенциала правого участка достигает пороговогозначения, он генерирует спайк. Этот импульс не может вызвать генерацию новогоспайка левым перехватом Ранвье, поскольку тот находится в рефрактерномсостоянии (в состояниии невосприимчивости). Однако, данный перехват по той жесхеме возбуждает перехват, следуюший за ним справа. По миелинизированномуаксону, перескакивая от перехвата к перехвату, будет распространяться импульс.Процесс называется сальтаторным проведением возбуждения (saltare — прыгать).Оно обеспечивает скорость распространения импульсов в 20- 25 раз более высокую,чем в гигантских аксонах того же диаметра.

   Описанный процесссальтаторного проведения импульсов легко формализуется. В простейшем случае этовыглядит следующим образом. Пусть /> и /> - мембранные потенцилылевого и правого перехвотов Ранвье, а /> -потенциалмиелинизированного участка (считаем его во всех точках участка одинаковым).Тогда между участком и соответствующими перехватами проходят токи: /> и />, где /> -сопротивление перехода отперехвата к миелинизированному участку. Через миелиновую оболочку проходятемостной ток /> и ток утечки />, где /> - суммарная емкость, а /> суммарное сопротивлениемиелиновой оболочки. В силу первого закона Кирхгофа получаем:

        />.

   Для описания мембранныхпотенциалов /> и /> перехватов служит уравнение(6), в правую часть которого согласно закону Кирхгофа следует добавить длялевого перехвата слагаемое />, а дляправого -слагаемое />. Это токи,проходящие между соответствующими перехватами и миелинизированным участком. Врезультате получим уравнения:

         />

          />

Величины />, /> и /> /> удовлетворяютуравнениям (7) -(9), в которых для левого и правого перехватов следует положить/> и /> соответственно.

Структура и функции нейронов

   Нервные клетки различаютсякак по форме, так и по размерам. Существуют разные способы их классификации.Один из важнейших критериев -наличие или отсутствие аксона. Знаменитый физиологКамилью Гольджи назвал нервные клетки с аксонами клетками типа />, а без аксонов -типа />. Последние образуют лишьлокальные связи, т.е. только с непосредственно прилегающими к ним клетками.Кроме нервных клеток в мозге присутствуют так называемые глиальные клетки. Ихчисло примерно в десять раз больше, чем нервных клеток, но их размеры в три-четыре раза меньше, чем у нервных клеток. Глиальные клетки не генерируютпотенциалов действия. В настоящий момент считается, что они в целом выполняютвспомогательные функции (некоторые из них хорошо изучены). Ниже будем говоритьо клетках типа />  . Именно ихбудем называть нейронами.

   В каждом нейроне различаютцентральную часть -тело (оно же -сома) и отростки. Многочисленные, относительнокороткие, сильно ветвящиеся отростки называются дендритами. Они проводятимпульс, как правило, к телу нейрона. Единственный длинный отросток называется аксоном.Он также сильно ветвится. Аксон проводит нервные импульсы от нейрона к другимклеткам. Место отхождения аксона от тела называется аксонным холмиком. Напротяжении первых /> мкм. аксон неимеет миелинового покрытия. Этот участок вместе с аксонным холмиком называетсяначальным сегментом аксона. Последний значительно чувствительнее к воздействию,чем остальные участки нейрона. Для возникновения потенциала действия достаточнодеполяризовать мембрану в начальном сегменте на /> мвт.В теле клетки потенциал действия возникает при деполяризации мембраны на /> мв.

   Разветвления аксоназаканчиваются вблизи тел, дендритов и аксонов других нейронов. Места контактовЧ.Шерингтон назвал синапсами. По способу передачи возбуждения синапсыделятс на химические и электрические. Последние представляют собой участкинепосредственного контакта мембран. Электрический импульс распросраняется черезних в соответствии с законами электрических цепей ( проходят омический иемкостной токи).

   Рассмотрим подробнеехимические синапсы. Они различаются по своему местоположению: аксо-соматические, аксо- аксонные, аксо- дендритные (аксон заканчивается на соме,т.е. теле, аксоне, дендрите). Синапсы различаются по анатомической структуре,например, бывают пуговичные и шипиковые синапсы. В первом случае аксонзаканчивается образованием похожим на пуговицу. Во втором — синапс напоминаеткнопку, надетую на штырек (выступ мембраны нейрона). Несмотря на различия,химические синапсы объединяет ряд общих признаков и сам принципфункционирования.

   Каждый синапс состоит изтрех частей. Окончание аксона (пуговица, или “ кнопочка” для шипиковогосинапса) называется пресинаптической частью. Участок нейрона, на которомрасположен контакт, называется постсинаптической частью. Эти части разделенысинаптической щелью. В цитоплазме пресинаптической части постоянно накапливатсяспецильное вещество -медиатор, которое служит посредником при передачевоздействия. В результате спайка, пришедшего в пресинаптическую часть отнейрона -передатчика (пресинаптического нейрона), происходит выброс всинаптическую часть медиатора, заключенного в пузырьки.  Количествовыделившегося медиатора быстро нарастает, относительно стабилизируется, а затеммедиатор распадается. Пересекая синаптическую щель, пузырьки достигаютпостсинаптической мембраны. Медиатор связывается с молекулами -рецепторами(запускается целый комплекс биохимических реакций). В постсинаптическоймембране активируются специальные ионные каналы. Они называются медиатор-зависимыми. Происходит локальное изменение мембранного потенциала.

   В открытом состояниимедиатор -зависимым каналам отвечает свое равновесное значение мембранногопотенциала /> , которое называютпотенциалом реверсии. Для моделирования влияния открытых медиатор -зависимыхканалов в правую часть уравнения (6) Ходжкина -Хаксли следует добавитьслагаемое />, где /> -коэффициент проводимости.Если />, то значение локальногомембранного потенциала отклоняется в положительную сторону. Когда это отклонениепревышеет пороговое значение, запускаются механизмы генерации спайка. Если же />, то, наоборот, локальныймембранный потенциал отклоняется в отрицательную сторону. Генерация спайказатруднена.

   В первом случае говорят, чтомедиатор обладает возбуждающим, а во втором -тормозным действием. Аксонобразует тысячи синапсов. Однако, в каждом из них выделяется один и тот жемедиатор (правило Дейла). В этой связи нейроны делят на возбудительные и тормозные.

   Следует сделать следующеезамечание. Выше потенциал реверсии отсчитывался от мембранного потенциала всостоянии покоя, т.е. />, где /> -отклонение потенциалареверсии от нуля, /> -аналогичноеотклонение потенциала покоя. Считается, что потенциал реверсии /> для данного медиатора вовсех нейронах один и тот же. Однако, разные нейроны могут иметь различныйпотенциал покоя />. Для однихнейронов величина /> может оказатьсяположительной, а для других -отрицательной. Медиатор может оказывать каквозбуждающее, так и тормозное действие. Это явление наблюдается в природе. Упростейших набор медиаторов не велик. Один из самых распространенных — ацетилхолин может быть как возбуждающим, так и тормозным медиатором.

   На каждый синапс поступаетимпульс -сигнал “все, или ничего”. Однако, синапсы вносят разный вклад всуммарный мембранный потенциал. Он зависит от площади синаптического контакта,от количества медиатора, выделяющегося единовременно, а также от расположениясинапса. Как уже говорилось, области, примыкающие к аксонному холмику, болеечувствительны к воздействию. Влияние синапса на мембранный потенциалхарактеризуют синаптическим весом. Говорить о его числовом значении,естественно, можно только в рамках конкретной модели нейрона.

   Отметим, что связь междунейронами посредством химических синапсов однонаправлена: возбуждениепроводится от пресинаптического к постсинаптическому нейрону.

   Синапсы обладают пластичностью. По экспериментальным данным синапс, часто принимающий участие впроведении возбуждения, увеличивается в размерах, а следовательно растет еговлияние на постсинаптический нейрон (нейрон, на котором он расположен).

   Еще одно важное свойствосинаптического воздействия -явление рефрактерности (невосприимчивости квоздействию). О нем уже говорилось выше при описании гигантского аксона. Вовремя генерации спайка и некоторое время после него (это уже не бесспорно)постсинаптический нейрон не реагирует на воздействие медиатора. Данное явлениеназывается абсолютной рефрактерностью, а соответствующий промежуток времени-периодом рефрактерности. Считается, что во время абсолютной рефрактерностиникакое воздействие не способно индуцировать спайк нейрона. Постепенноабсолютная рефрактерность сменяется относительной. Достаточно сильноевоздействие приводит с спайку. Затем способность реагировать на воздействиеполностью восстанавливается.

   Несмотря на малые размерынейронов на каждом из них располагаются тысячи синапсов. Возбуждение,поступившее на синапс, вызывает локальное отклонение мембранного потенциала отсостояния покоя. Как уже говорилось при описании гигантского аксона, этилокальные отклонения, если они не превышают пороговый уровень генерации спайка,“растекаются” по мембране, затухая как по пространству так и по времени. Чемдальше расположена точка от пропустившего воздействие синапса, тем меньшеотклонение мембранного потенциала. Чем больше времени прошло с момента отклонениямембранного потенциала в зоне синаптического контакта, тем менее заметновозмущение мембранного потенциала в других точках.

Затухая, локальные отклоненияскладываются в зоне аксонного холмика. Если отклонение мембранного потенциала взоне холмика превышает пороговое значение, то генерируется спайк, которыйраспространяется по аксону. В случае, когда нейрон постоянно находится подинтенсивным воздействием других нейронов, мембранный потенциал в зоне холмикачасто превышает пороговое значение. На такое воздействие нейрон отвечаетгруппой спайков -берстом. Промежутки между спайками не короче рефрактерногопериода.

   Тем самым, нейрон выполняетинтегративные функции, суммируя поступающие к нему сигналы (импульсы) другихнейронов (пространственное суммирование). Особеность суммирования заключается втом, что с течением времени результат воздействия накапливается (временноесуммирование), но вклад каждого ранее поступившего импульса уменьшается. Нейронгенерирует битовый сигнал (импульс “все, или ничего”). Однако, частотуследования импульсов (или число импульсов в берсте) можно интерпретировать каканалоговый сигнал (точнее, его дискретное представление).

   Потоки импульсов не являютсяединственным фактором, действующим на нейроны. Между точками межклеточнойжидкости существует разность электрических потенциалов. Типичный объем, вкотором потенциал межклеточной жидкости можно считать практически постоянным(местный потенциал), значительно превышает размеры нейрона. Местные потенциалыколебательным образом меняются во времени. Это медленные потенциалы. Достаточнотипичный период их осциляций -порядка /> сек.(напомним, для нейрона длительность импульса порядка /> мсек.). В изменение местныхпотенциалов вносят вклад сами нервные клетки (не только нейроны), а такжеомические токи, обусловленные электрическим градиентом во внеклеточной жидкости(такая связь называется электротонической).

   Местные потенциалы влияют наимпульсацию нейронов. Этому есть доказательства. Изменение местных потенциаловотражает сигнал электроэнцефалограммы (ЭЭГ), который регистрируется наповерхности кожи, покрывающей череп. В спокойном состоянии у человека сигналЭЭГ осцилирует с периодом порядка /> сек.Замечено, что положительная полуволна ЭЭГ сопровождается учащением импульсациинейронов. Тем самым, быстрые импульсные потенциалы наблюдаются на фоне исвязаны с медленными местными потенциалами. Механизмы связи и ее роль в целом внастоящее время не ясны. По одной из гипотез именно постоянно меняющиеся узорыместных потенциалов кодируют информацию в мозге. Потоки же импульсов служат дляпередачи информационных сообщений из одной области мозга в другую.

Однослойный персептрон — простейшаямодель ассоциативной памяти

   Однослойным персептрономназовем множество нейронов Мак-Каллока  — Питтса, которые имеют общие входы.Пусть /> - входные сигналы, а /> - выходной сигнал /> -ого нейрона, />, где /> - число нейронов. Тогда

                  />.

Здесь /> - общий вектор входныхсигналов, /> - синаптический вектор /> - ого нейрона, /> — его пороговое значение.Выходные сигналы принимают либо нулевое, либо единичное значения (бинарны).Предположения о бинарности вектора />делать небудем. Персептрон формирует вектор выходных сигналов />. Обозначим через /> - матрицу, в строкахкоторой находятся синаптические векторы />.Ее назовем синаптической. Введем также вектор />,который назовем пороговым. Тогда выходной вектор персептрона суть

                    />,

где функция /> вычисляется покоординатно.Множество бинарных векторов (координаты равны либо нулю, либо единице)обозначим через />. Пусть /> - некоторый набор входныхвекторов, а /> - множество выходныхвекторов. Поставим задачу об обучении персептрона. Требуется выбратьсинаптическую матрицу /> и пороговыйвектор /> так, чтобы для входныхвекторов /> /> персептронформировал выходные векторы />, т.е.

                      />.

   Если обучение удалосьпроизвести, то персептрон выполняет функции ассоциативной памяти. По входномувектору /> генерирует связанный с нимвыходной вектор />. При этом есливходной вектор /> слегка искажен,выходным вектором все равно будет вектор /> (функция/> непрерывна). Часто парывекторов /> называют ассоциативнымипарами.

   Пусть /> и векторы /> линейно независимы. Тогдазадача об обучении однослойного персептрона разрешимы. В силу того, что нейроныслоя не связаны между собой, достаточно решить задачу обучения дляпроизвольного />-ого нейрона(персептрон из одного нейрона). Его ассоциативные пары имеют вид: /> />,где /> - координата с номером /> вектора />, которая принимает либонулевое, либо единичное значения. Таким образом, нейрон осуществляетклассификацию входных векторов: одним “ приписывает” нулевое, а другим — единичное значения признака. Выше показано, что в рамках сделанныхпредположений о векторах  /> /> задача классификацииразрешима. Описан алгоритм выбора синаптического вектора /> и порогового значения />, для которых />.

   Задача об обученииперсептрона часто оказывается неразрешимой даже в простых случаях. Рассмотримперсептрон, состоящий из одного нейрона, который имеет два синаптических входа,т.е. входной вектор суть />.Поставим задачу найти синаптический вектор и пороговое значение такими, чтобыдля входных векторов /> и />выходной сигнал был равенединице, а для векторов /> и /> - нулю? Данный нейрондолжен реализовать логическую операцию “исключающее или”. Выпуклые оболочкивекторов />  и /> очевидно пересекаются в точке/>. Следовательно,поставленная задача в принципе не разрешима.

   Нерешенная простейшая задачасильно уменьшает энтузиазм. Однако, оказывается, что она разрешима надвухслойном персептроне. Рассмотрим конструкцию из трех нейронов. Первые два изних имеют общие входы и образуют первый слой. Выходные сигналы этих нейроновявляются входными сигналами для третьего нейрона. Пусть /> и /> входной и выходной векторыпервого слоя, а />  - выходнойсигнал третьего нейрона. Положим для нейронов />,/>, />.Простым переборомдоказывается, что описанный персептрон реализует операцию “исключающее или”.

   Рассмотренный пример — решение задачи классификации на множестве бинарных векторов. Оказывается, чтотеоретически двухслойный персептрон решает задачу классификации бинарныхвекторов в общем случае. Однако, это утверждение имеет лишь теоретическоезначение, поскольку доказывается оно, когда число нейронов в первом слое равно />, где /> - размерность входноговектора.