Реферат: Химико-токсикологический анализ производных фенотиазина

<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»">Министерство Здравоохранения РФ

<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»">Дальневосточный ГосударственныйМедицинский Университет

<span Arial",«sans-serif»; mso-bidi-font-family:«Times New Roman»">Кафедра органической итоксикологической химии

<img src="/cache/referats/2370/image001.gif" v:shapes="_x0000_s1026">

Прочко Д.В.

ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

Хабаровск, 1998

<span Times New Roman",«serif»;mso-fareast-font-family: «Times New Roman»;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language: AR-SA">

<span Arial",«sans-serif»;mso-bidi-font-family:«Times New Roman»">Оглавление

 TOCo «1-3» Введение_______________________________________________________________________ PAGEREF _Toc439184232h 2

Токсикологическое значение и метаболизм________________________________________ PAGEREF _Toc439184233h 2

Изолирование производных фенотиазина из биологического материала_______________ PAGEREF _Toc439184234h 3

Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте__________________ PAGEREF _Toc439184235h 4

Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов___________ PAGEREF _Toc439184236h 5

Введение

                ВРоссии и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологическойактивности N-замещенныхпроизводных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов,обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным,антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

S

N

H

Рисунок  SEQ Рисунок * ARABIC 1. Фенотиазин

<img src="/cache/referats/2370/image002.gif" v:shapes="_x0000_s1044 _x0000_s1028 _x0000_s1029 _x0000_s1030 _x0000_s1031 _x0000_s1032 _x0000_s1033 _x0000_s1034 _x0000_s1035 _x0000_s1036 _x0000_s1037 _x0000_s1038 _x0000_s1039 _x0000_s1040 _x0000_s1041 _x0000_s1042 _x0000_s1045">
                В основе химическойструктуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящаяиз шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола(рис. 1).

                Препараты,производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуресоединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей ифармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положениинаходится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказываетнейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же этагруппировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющееи антиаритмическое действие.

Токсикологическое значение и метаболизм

                Препаратыфенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные исердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта,проявляют побочное  и токсическоедействие. Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинскиеошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко приводит к летальным исходам.Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании сдругими лекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновойкислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).

                Производныефенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся изорганизма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится изорганизма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться приприемах обычных терапевтических доз.

                Клиникатечения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста,пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной.Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследованиекрови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей  погибших могут оказать существенную помощь вдиагностике отравления.

                Биотрансформацияпроизводных фенотиазина идет по основным типам метаболизма; сульфоокисление,деметилирование, образование N-оксида,гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина,является сульфоксид (рис. 2).

S

N

R’’

R’

O

Рисунок  SEQ Рисунок * ARABIC 2

<img src="/cache/referats/2370/image003.gif" v:shapes="_x0000_s1086 _x0000_s1082 _x0000_s1063 _x0000_s1064 _x0000_s1065 _x0000_s1066 _x0000_s1067 _x0000_s1068 _x0000_s1069 _x0000_s1070 _x0000_s1071 _x0000_s1072 _x0000_s1073 _x0000_s1074 _x0000_s1075 _x0000_s1076 _x0000_s1077 _x0000_s1079 _x0000_s1080 _x0000_s1083 _x0000_s1084 _x0000_s1085 _x0000_s1087">
                Объектами исследования напроизводные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым,печень, легкие, почки, кровь и моча.

               

В трупном материале производныефенотиазина и их метаболиты сохраняются (при температуре от –20до+130С) до 3 месяцев. Консервирование материала этиловым спиртомувеличивает сохраняемость производных фенотиазина в трупном материале.

Изолированиепроизводных фенотиазина из биологического материала

                Пофизико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина, представляютсобой белые кристаллические порошки, растворимые или слаборастворимые в воде,хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде солей), диэтиловом эфире ихлороформе (в виде оснований).

                Изолированиеаминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуется производить спиртом,подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой кислоты, с последующейэкстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 н растворсерной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину).

                Такжеизолирование производных фенотиазина можно проводить путем экстракции избиологического материала подкисленной водой, с последующей экстракциейорганическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этого раствора,подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.

Качественное обнаружение производных фенотиазина вэкстракте

1.<span Times New Roman"">      

2.<span Times New Roman"">      

3.<span Times New Roman"">      

4.<span Times New Roman"">      

5.<span Times New Roman"">      

HCl) выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через20-50 мин. в характерный кристаллический осадок. Кристаллы в виде палочек исростков из них, напоминают снопы и сфероиды. Кристаллы оптически активны(погасание косое, угол погасания 20-300, удлинение кристалловположительное).

6.<span Times New Roman"">      

Фреде тизерцин даетсиневато-красную окраску; окраска у других производных фенотиазина — от краснойдо фиолетовой

7.<span Times New Roman"">      

Манделина тизерцин дает красно-фиолетовуюокраску; дипразин дает зеленую, переходящую в пурпурную окраску. Окраска у другихпроизводных фенотиазина — от красной до фиолетовой

Более надежный способ обнаруженияпроизводных фенотиазина в экстракте, а тем более для различения веществ друг отдруга — обнаружение и разделение веществ с помощью хроматографии. Для этого нахроматографическую пластинку наносят каплю исследуемого раствора. Нанесенноепятно подсушивают на воздухе. Рядом наносят растворы известных препаратов,производных фенотиазина («свидетели») и вновь подсушивают пластинку. Затемпластинку вносят в камеру для хроматографии, насыщенную парами растворителя(смесь 25% раствора аммиака и этилового спирта в соотношении 1:1, либо 25%раствора аммиака, этилацетата и ацетона 4:90:45). После хроматографированияпластинку проявляют 50% раствором серной кислоты в этиловом спирте. Затемпластинку помещают на 3-5 мин в сушильный шкаф, нагретый до 1000С.Проявившееся пятна сравнивают с пятнами «свидетелей» или по справочным значениямRf.

Обнаружить производныефенотиазина можно также по УФ- и ИК-спектрам. Например, раствор тизерцина вэтиловом спирте имеет максимумы поглощения при длине волны 255 и 310 нм, ааминазин при 254-255 нм. Основной метаболит — сульфоксидное производноефенотиазина имеет максимумы поглощения при длине волны 238-240, 273, 298 и 340нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. соляной кислоты имеет максимум в области 251 и302 нм. Дипразин, растворенный в 0,01 н. растворе соляной кислоты, имеетмаксимумы поглощения при 249 и 300 нм; растворенный в смеси воды и этиловогоспирта (1:1) — 252 и 301 нм. В ИК-области спектра основание тизерцина (диск сбромидом калия) имеет основные пики при 1587, 1460, 1269 и 1446 см-1;дипразин имеет пики при 1459, 1222 и 757 см-1.

 Количественное определение производных фенотиазина и ихметаболитов

                Фотоколориметрическийметод определения основан на реакции с концентрированной серной кислотой.Фотометрирование проводят при λ=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения —контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочномуграфику.

                Спектрофотометрическийметод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов вультрафиолетовой области. Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длинволн 220-400 нм на СФ-4, СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг/млв пересчете на основание.

                По этимметодикам обнаруживается 53-60% препарата, добавленного к органам. Границаобнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мг препарата в 100 г органов.

еще рефераты
Еще работы по химии