Реферат: Синтез и противомикробная активность гидразонов акридона

Одесский национальный университет им. И.И.Мечникова

Химический факультет

Кафедра фармхимии

Физико-химическийинститут им.А.В.Богатского

Национальной АкадемииНаук Украины

Отдел медицинской химии

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯАКТИВНОСТЬ

ГИДРАЗОНОВ АКРИДОНА

Дипломная работа

студента VIкурса заочного обучения

Одесса, 2007

РЕФЕРАТ

Квалификационная работа выполнена в Физико-химическом институте им. А.В.БогатскогоНАН Украины в отделе медицинской химии.

Работа посвящена синтезу гидразинсодержащих производных акридина и изучениюих противомикробной активности. Квалификационная работа выполнена на 36 страницах печатного текста.Содержит 13 рисунков и 5 таблиц. Использовано 50 литературных источников.

Ресинтезировано 7 описанных ранее акридинилгидразонов N,N-диалкилглицина.Изучена их противомикробная активность и обнаружено, что все синтезированные соединенияэтого ряда значительно превосходят по активности Акридиновый оранжевый.Синтезировано два ранее неописаных акридинилгидразона N,N-диалкилгамма-аминомаслянойкислоты, доказана их структура набором спектральных методов.

СОДЕРЖАНИЕ

TOC o «1-2» h z u Введение. PAGEREF _Toc167886829 h 4

1… Производные аминоакридина: получение ипротивомикробная активность (обзор литературы)PAGEREF _Toc167886830 h 5

1.1 Исходныеакридинилирующие агенты и акридон. PAGEREF _Toc167886831 h 5

1.2 Методыполучения гидразиноакридинов. PAGEREF_Toc167886832 h 8

1.3 Антибактериальнаяактивностьпроизводных акридина.PAGEREF _Toc167886833 h 11

1.4 Биологическаяактивность гидразонов акридона. PAGEREF_Toc167886834 h 12

2… Обсуждение результатов. PAGEREF _Toc167886835 h 14

2.1 Синтез исходных акридона, 9-хлоракридина и9-метоксиакридина. PAGEREF _Toc167886836 h 15

2.2 Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированого глицина. PAGEREF _Toc167886837 h 17

2.3 Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированой ГАМК… PAGEREF _Toc167886838 h 18

2.4 Синтез гидразонов акридона. PAGEREF _Toc167886839 h 20

2.5 Изучение противобактериальной активностигидразонов акридона. PAGEREF _Toc167886840 h 24

3… Экспериментальная часть. PAGEREF _Toc167886841 h 27

3.1 Химическая экспериментальная часть.PAGEREF _Toc167886842 h 27

3.2 Биологическая экспериментальная часть. PAGEREF _Toc167886843 h 29

Выводы… PAGEREF _Toc167886844 h 30

Литература. PAGEREF _Toc167886845 h 31

Введение

Производные9-аминоакридина являются одним из наиболее изученных классов гетероциклическихсоединений с точки зрения их биологической активности.

К этому классу относятсяпротивомалярийный препарат акрихин, противоопухолевые агенты AM

SA и нитракрин, акридиниламиноспирты ибис-акридины, обладающие противовирусным и интерферониндуцирующим действием.Для производных акридинилгидразина показано противовирусная и антитрипаносомознаяактивность. Многие аминоакридины обладают значительным противомикробнымпотенциалиом.

В основе большинствавидов биологической активности производных 9-аминоакридина лежит их способностьк интеркаляции в ДНК. Примечательно, что именно 9-аминоакридин и его аналогиявились первыми из изученных интеркаляторов.

Ранее было обнаружено,что акридинилгидразоны N,N-диалкилированного глицина являютсяинтеркаляторами ДНК средней силы и эффективно ингибируют матричные функции ДНКв условиях ПЦР, являются эффективными противовирусными и интерферониндуцирующимиагентами. В связи с этим, в рамках рабочей гипотезы о потенциальной активностиинтеркаляторов относительно любых объектов – носителей доступной ДНК, быловыдвинуто предположение о наличии у гидразонов акридона противобактериальнойактивности.

В связи с этим цельюработы был ресинтез описаных ранее акридинилгидразонов N,N-диалкилированного глицина и синтез ранее неописаных акридинилгидразоновN,N-диалкилгамма-аминомасляной кислоты и изучение их противобактериальнойактивности.

Работа является частьюисследований, проводимых в отделе медицинской химии Физико-химическогоинститута им. А.В. Богатского НАН Украины по целенаправленному созданиюнуклеотропных противовирусных, противобактериальных препаратов и индукторовинтерфеорона.

1 Производные аминоакридина:получение и противомикробная активность (обзор литературы)1.1 Исходные акридинилирующиеагенты и акридон

Практичеcки вcе опиcанные влитературе акридинcодержащиеинтеркаляторы получены конденcациейреакционноcпоcобных производных акридина, таких как 9-хлоракридини 9-метоксиакридин, ccоответcтвующими соединениями, содержащими амино- илигидразиногруппу. Одним из вариантов получения исходных 9-хлор- и9-метоксиакридина является метод, при котором сначала получают акридон.

1.1.1 Акридон

Дляполучения незамещенного акридона могутбыть иcпользованыметоды, оcнованныена непоcредcтвенномокиcленииакридина. Так, 1.2 был получен окиc

лением 1.1 гипобромитом натрия в метаноле по Лехмштедту [[1]] (рис.1.1).

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 1

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 2

Рисунок

STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 1

Синтез акридона окислением акридина

Опиcан методполучения 1.2 обработкой 1.1 надбензойной киc

лотой cпоcледующейизомеризацией образующегося N-окиcиакридина 1.4 в акридон укcуcнымангидридом [[2]]. Дляполучения акридонов, не cодержащих амино- и гидрокcильных групп (1.2, где R¹NH2, OH),раcпроcтраненной являетcя циклизация cоответcтвующих N-фенилантраниловыхкиcлот 1.5 cерной киcлотой [[3]]. Дляакридонов, содержащих амино- и оксигруппы удобным cпоcобом получения являетcяизомеризация 3-фенилантранилов 1.3 в уcловиях киcлотного катализа [[4], [5]] или окиcлениеcоответcтвующих 2-аминобензофенонов 1.6 [[6]] (рис. 1.2)

1.1

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 3

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 4

1.2

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 5

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 6

Рисунок

STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 2

Способы синтеза замещенных акридонов.

1.1.2 9-Хлоракридин

В литературе [[7]

, [8]] описанспособ получения 9-хлоракридина 1.7, в основе которого лежит циклизация N-фенилантраниловой кислоты 1.5 под действием 8-кратного избытка хлорокиси фосфорапри кипячении.

1.5

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 7

Рисунок

STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 3

Синтез 9-хлоракридина

При этом,согласно литературе, выходы составляют 65 – 80 %. Ранеебыло показано [[9]

], что уменьшение избытка хлорокиси фосфора из 8до 1.5-кратного (от расчетного) с разбавлением реакционной среды хлороформомснижает опасность проведения синтеза и трудоемкость стадии нейтрализации, ноне уменьшает количество образующихся в результате реакции смолистых примесей.1.1.3 9-Метоксиакридин

9-Метоксиакридин 1.8 является удобным реагентом при получении производных9-аминоакридина в мягких условиях [

[10]]. От9-хлоракридина 1.7, применяемого в тех же целях, его выгодно отличаютстабильность при хранении и отсутствие побочных веществ кислого характера приакридинилировании оснований аминокомпонентов. Основным методом получения 1.8 является обработка 1.7 метилатом натрия в кипящем метаноле (рис. 1.4). Выходы при этом составляют 85 – 90 % [[11]].

С другой стороны, было показано, что абсолютнаясреда не является обязательной для успешного проведения реакции.9-Метоксиакридин образуется и в присутствии в качестве основания гидроксиданатрия вместо метилата. В этом случае следует считаться с возможностьюгидролиза как 9-хлоракридина, так и продукта реакции до акридона, однакоскорость этого гидролиза, по-видимому, невелика. При ограниченном времени проведенияреакции удается достичь выходов на уровне 65 – 70 %.

1.7

STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 8

Рисунок

STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 4

Синтез 9-метоксиакридина в присутствии метилата натрия и

гидроксида натрия.

1.2 Методы получения гидразиноакридинов

Основной реакцией,лежащей в основе получения производных 9-гидразиноакридинов является реакциязамещение у C9-атома акридинового цикла (рис. 1.5) [11

1.7

(X = Cl)

1.8

(X = OCH3)

Рисунок

STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 5

Схема синтеза 9-гидразиноакридинов

9-хлоракридин явился первым производным акридина, использовавшимся для полученияпроизводных 9-гидразиноакридина, при этом наилучшие результаты были достигнутыпри проведении реакции в феноле [[12]

–,[13],[14],[15],[16],[17]].

Несмотря на обратимостьреакции и, следовательно, целесообразность введения одного из реагентов визбытке (для смещения равновесия), в большинстве случаев синтезы ведут присоотношении реагентов близких к эквивалентному.

Количество фенола (сучетом его небольшой молекулярной массы) может быть небольшим. В большинствеслучаев оно определяется растворимостью реагентов в феноле в выбранныхэкспериментальных условиях.

В большинстве случаевреакцию по умолчанию проводят при 110 – 120 oC, однако этоттемпературный диапазон не является строго обязательным. По-видимому, реакцияне менее успешно может протекать и при меньших температурах.

Так, приакридинилировании гидразидов аминокислот действием 2-метокси-6,9-дихлоракридинаприменялся следующий температурный режим: 40 мин при 100 oC и 150мин. при 60 – 80 oC [<span Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: RU;m

еще рефераты

Еще работы по химии

Реферат по химии

Сравнительный анализ моделей обратимого электрорастворения серебра с поверхности твердого электрода

Мембранное равновесие Доннана (Доклад)